Modello dei rischi proporzionali di Cox: guida illustrata per la ricerca sulle malattie croniche

Pubblicato il 20 giugno 2026 | Ultimo aggiornamento il 10 agosto 2026

Una specializzanda in cardiologia con 340 pazienti affetti da insufficienza cardiaca e un periodo di follow-up di cinque anni ha bisogno di qualcosa di più di un semplice confronto tra due medie. Deve sapere con quale rapidità o lentezza i pazienti in trattamento con un nuovo anticoagulante raggiungono l'ictus o il decesso rispetto a quelli trattati con il vecchio anticoagulante, tenendo conto contemporaneamente di età, funzionalità renale ed eventi pregressi, utilizzando il tempo di follow-up di ogni paziente, anche di quelli ancora in vita alla chiusura dello studio. Il modello di regressione di Cox a rischi proporzionali risponde proprio a questa domanda. Introdotto dallo statistico britannico David Cox nel 1972, rimane il metodo standard per i dati relativi al tempo all'evento in cardiologia, oncologia, nefrologia e nella maggior parte degli altri campi basati su esiti di sopravvivenza, e produce l'hazard ratio, il singolo valore numerico che trasforma un set di dati di follow-up in un'affermazione sul rischio relativo nel tempo.

Questa guida illustra i meccanismi alla base del rapporto di rischio, la funzione di rischio, il rischio di base che il modello non specifica e l'ipotesi di rischi proporzionali, insieme al test dei residui di Schoenfeld utilizzato per verificarla. Un esempio completo applica un modello di Cox a un set di dati reale e pubblicamente documentato di uno studio sul cancro al polmone, calcolato direttamente per questo articolo anziché copiato da una fonte secondaria, seguito da un secondo esempio che mostra cosa accade a un rapporto di rischio quando una covariata che cambia durante il follow-up, lo stato di trapianto d'organo, viene modellata come se fosse fissa al basale. La selezione delle covariate, la codifica continua rispetto a quella categorica, i modelli stratificati e la questione degli eventi per variabile completano l'articolo, ciascuno supportato da una citazione con un numero specifico e verificabile anziché da un vago riferimento a ricerche precedenti.

Punti chiave

• Il modello di rischi proporzionali di Cox stima un rapporto di rischio per ogni covariata senza presupporre alcuna forma particolare per il rischio di base nel tempo, proprietà che lo rende semi-parametrico anziché completamente parametrico.
• Applicando direttamente ai dati dello studio clinico NCCTG sul cancro al polmone, condotto su 228 pazienti e utilizzato per questa guida, un modello di Cox a tre covariate restituisce un hazard ratio di 1.590 (95% CI 1.273-1.986) per ogni punto di aumento dello stato di performance ECOG e di 0.575 (95% CI 0.414-0.799) per il sesso femminile rispetto a quello maschile.
• I residui di Schoenfeld, testati tramite la funzione cox.zph integrata nel pacchetto survival di R, rimangono il metodo standard per verificare se l'ipotesi di rischi proporzionali è valida per ciascuna covariata e per il modello nel suo complesso.
• La modellazione di una covariata che cambia durante il follow-up, come ad esempio il ricevimento di un trapianto d'organo, come se fosse fissa al momento dell'arruolamento, ha gonfiato un rapporto di rischio apparentemente protettivo di 0.180 in una dimostrazione su dati reali di trapianti di cuore di Stanford presentata più avanti in questa guida, rispetto a un rapporto di rischio di 1.016 una volta che la stessa covariata è stata codificata correttamente come variabile nel tempo.
• Dieci eventi per covariata rappresentano un limite minimo ragionevole per la stabilità del modello, sebbene uno studio di simulazione del 2007 pubblicato sull'American Journal of Epidemiology abbia rilevato che il vero minimo dipende dalla dimensione totale del campione e da quanto nettamente i predittori separano l'esito.

Cosa stima realmente il modello di rischi proporzionali di Cox

Ogni modello di sopravvivenza necessita di un modo per descrivere un rischio che cambia in ogni istante, piuttosto che una singola probabilità complessiva. La funzione di rischio, indicata con h(t), fa proprio questo, fornendo il tasso istantaneo con cui l'evento si verifica al tempo t tra le persone che sono rimaste indenni dall'evento fino a quel momento. Un rischio di 0.02 al mese significa che, tra i pazienti ancora a rischio in quel momento, circa il 2% sperimenterà l'evento nel corso del mese successivo, se tale tasso si mantenesse costante nell'intervallo.

David Cox ha costruito una struttura di regressione attorno a tale rischio nel suo articolo del 1972 "Regression Models and Life-Tables", pubblicato sul Journal of the Royal Statistical Society e citato più di 36,000 volte da allora, senza imporre alcuna ipotesi sulla forma di base del rischio. Per una persona con valori delle covariate da x₁ a xₖ, il modello scrive il rischio come h(t) = h₀(t) × exp(b₁x₁ + b₂x₂ + … + bₖxₖ), dove h₀(t) è il rischio di base, la traiettoria di rischio per una persona con ogni covariata pari a zero, lasciata completamente non specificata. Ogni effetto delle covariate entra attraverso il termine esponenziale e, poiché h₀(t) si annulla nel rapporto tra i rischi di due persone qualsiasi, il modello stima i rapporti di rischio senza mai dover stimare il rischio di base stesso. Gli statistici definiscono questa proprietà semi-parametrica, e ciò spiega perché il modello di Cox domina l'analisi clinica della sopravvivenza rispetto ad alternative completamente parametriche come la regressione di Weibull, che richiedono all'analista di impegnarsi a definire una forma per h₀(t) che il rischio biologico reale raramente segue esattamente.

Elevando a potenza un singolo coefficiente, exp(b₁), si ottiene il rapporto di rischio effettivamente riportato negli studi clinici. Un coefficiente di 0.405 per una variabile di trattamento binaria si converte in un rapporto di rischio di 1.50, il che significa che il gruppo trattato affronta un rischio istantaneo superiore del 50% rispetto al gruppo di riferimento in ogni punto del follow-up in cui vale la proporzionalità.

Dati relativi al tempo di occorrenza dell'evento, censura e perché la regressione ordinaria risulta inadeguata.

Un risultato di tipo "tempo all'evento" contiene due informazioni correlate: se l'evento si è verificato e quanto tempo è trascorso prima che si verificasse. La regressione lineare non è in grado di utilizzare correttamente questa coppia di informazioni, mentre la regressione logistica ignora completamente la tempistica, raggruppando un paziente deceduto al dodicesimo giorno e un paziente deceduto al 1,200° giorno nella stessa categoria "evento verificatosi". Nessuno dei due approcci gestisce una complicazione intrinseca a quasi tutti i set di dati di sopravvivenza: alcuni soggetti abbandonano lo studio, raggiungono la fine prevista o si perdono al follow-up prima che l'evento si verifichi.

Gli statistici definiscono questa situazione censura a destra, e ciò non significa che il dato sia mancante o errato. Un paziente seguito per otto anni senza recidive contribuisce all'analisi con otto anni interi di tempo libero da eventi, un'informazione che un metodo basato solo su "sì, è successo" o "no, non è successo" andrebbe sprecata. I principi fondamentali dell'analisi di sopravvivenza, trattati altrove su questo sito, si basano sul presupposto che la censura sia indipendente dal rischio sottostante, il che significa che un paziente censurato al ventesimo mese presenta, in media, lo stesso rischio futuro di un paziente ancora attivamente seguito al ventesimo mese. L'abbandono dello studio da parte di pazienti più malati con maggiore frequenza rispetto a quelli più sani violerebbe tale presupposto, e ogni risultato del modello di Cox successivo erediterebbe il bias risultante.

La censura a sinistra e la censura intervallare si verificano meno frequentemente nella regressione di Cox clinica, ma assumono maggiore importanza in specifici modelli, ad esempio quando un biomarcatore supera una determinata soglia in un momento sconosciuto prima della prima misurazione, anziché in un momento documentato. Definire in modo coerente l'indicatore dell'evento e la variabile temporale prima di iniziare la modellazione previene una categoria di errore che nessuna sofisticazione statistica successiva può correggere in seguito.

Interpretazione dei rapporti di rischio da un modello di Cox

Interpretare correttamente un hazard ratio significa evitare due comuni errori di interpretazione. Un hazard ratio non descrive quanto tempo prima si verifica un evento e non è la stessa cosa di un rapporto di rischio misurato sull'intero periodo di studio. Descrive il rischio relativo in ogni istante e, in base all'ipotesi di rischi proporzionali, tale rapporto si applica uniformemente all'intero periodo di follow-up, anziché variare di mese in mese.

Per una covariata binaria come l'assegnazione al trattamento, un hazard ratio di 0.70 significa che il gruppo trattato affronta un rischio istantaneo inferiore del 30% rispetto al gruppo di controllo in un dato momento. Per una covariata continua come l'età in anni, lo stesso 0.70 si applica a un aumento di un anno e si moltiplica per differenze maggiori, quindi una differenza di età di dieci anni comporta un hazard ratio di 0.70 elevato alla decima potenza, ben lontano da 0.70 moltiplicato per dieci. I forest plot a volte vengono interpretati come se l'hazard ratio fosse un moltiplicatore di velocità sulla progressione della malattia stessa, ma il modello non stima mai la velocità con cui la malattia di un singolo paziente progredisce. Stima un rapporto tra i tassi di eventi tra i gruppi, niente di più e niente di meno.

Un esempio pratico: applicazione di un modello di Cox a dati reali di uno studio clinico sul cancro al polmone.

Piuttosto che riprodurre i numeri ipotetici di un libro di testo, il modello seguente funziona su un set di dati autentico e documentato pubblicamente, la coorte di pazienti con cancro ai polmoni NCCTG inclusa in R. survival pacchetto. Loprinzi e colleghi pubblicarono lo studio originale sul Journal of Clinical Oncology nel 1994., verificando se un questionario compilato dal paziente aggiungesse informazioni prognostiche rispetto alla valutazione del medico in una coorte di 1,115 pazienti con tumore polmonare o del colon-retto in stadio avanzato presso il North Central Cancer Treatment Group. Il sottoinsieme integrato in R comprende 228 di questi pazienti con tumore polmonare, registrando il tempo di sopravvivenza in giorni insieme a età, sesso e performance status ECOG, una scala valutata dal medico che va da 0 (pienamente attivo) a 4 (allettato).

Prove coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung) su quei pazienti, 227 una volta che un record incompleto sullo stato di performance viene eliminato, restituisce i rapporti di rischio riportati di seguito esattamente come calcolati per questa guida.

Due modelli spiccano in particolare. L'età, considerata singolarmente e non associata ad altri fattori nel modello, presenta un hazard ratio di 1.019 (IC 95% da 1.001 a 1.037, p=0.042), raggiungendo la significatività statistica autonomamente. Una volta che sesso e performance status entrano nello stesso modello, l'hazard ratio dell'età si riduce a 1.011 e il suo valore p sale a 0.232, non più distinguibile dall'assenza di effetto. L'età non è mai stata un forte predittore indipendente in questa coorte; sembrava esserlo solo isolatamente perché condivideva la varianza con il performance status, un tipo di schema che l'aggiustamento multivariato serve proprio a chiarire. Il performance status domina invece il modello elaborato, con ogni declino di un livello nella capacità funzionale che aumenta il rischio del 59%, e il sesso mostra un divario sostanziale e statisticamente significativo, con le donne in questa coorte che affrontano un rischio inferiore del 43% rispetto agli uomini durante l'intero periodo di follow-up. La statistica di concordanza del modello, una misura della frequenza con cui classifica correttamente quale tra due pazienti scelti a caso è deceduto per primo, è risultata pari a 0.637, il che significa che le tre covariate insieme distinguono i pazienti ad alto rischio da quelli a basso rischio in modo nettamente migliore di un lancio di moneta, ma ben lontano da una classificazione perfetta.

Verifica dell'ipotesi di rischi proporzionali con i residui di Schoenfeld

Ogni rapporto di rischio riportato da un modello di Cox si basa su un'ipotesi di lavoro, ovvero che il rapporto tra i rischi di due valori di covariate qualsiasi rimanga costante per l'intero periodo di follow-up. Un trattamento che riduce drasticamente il rischio nel primo mese ma converge con il gruppo di controllo entro il secondo anno non ha un singolo rapporto di rischio veritiero; la media su tale variazione produce un valore che non rappresenta correttamente né il periodo iniziale né quello finale.

L'articolo di David Schoenfeld del 1982 pubblicato su Biometrika. ha introdotto i residui che ora portano il suo nome, uno per covariata per tempo di evento, che non dovrebbero mostrare alcuna tendenza nel tempo se l'ipotesi dei rischi proporzionali è valida per quella covariata. Patricia Grambsch e Terry Therneau hanno formalizzato la statistica del test in un articolo pubblicato su Biometrika nel 1994. ormai citato più di 4,700 volte, correla i residui di Schoenfeld scalati rispetto al tempo o a una trasformazione del tempo per produrre un test del chi-quadrato per covariata più un test globale per il modello complessivo. R implementa il test di Grambsch-Therneau come cox.zph()e applicandolo al modello di cancro ai polmoni con tre covariate descritto sopra, si ottengono i risultati riportati di seguito.

Nessuno dei quattro valori p in quella tabella scende al di sotto della soglia convenzionale di 0.05, quindi questo particolare modello non fornisce una forte ragione statistica per dubitare della proporzionalità per età, sesso o stato di performance individualmente o congiuntamente. Un grafico log-log offre un complemento grafico al test numerico, tracciando log(−log(S(t))) rispetto a log(t) separatamente per ogni livello di una covariata categorica; le curve parallele supportano rischi proporzionali, mentre le curve che si incrociano o convergono visibilmente indicano una violazione che il test di Schoenfeld può segnalare. Quando una covariata non supera questo controllo, due soluzioni pratiche coprono la maggior parte delle situazioni: suddividere il tempo di follow-up in modo che il coefficiente della covariata possa differire prima e dopo un certo punto, oppure spostare la variabile incriminata in un modello stratificato invece di stimare un singolo coefficiente per essa, un approccio trattato più avanti in questa guida.

Selezione delle covariate e predittori continui vs. categorici

Un modello di Cox non tollera un elenco illimitato di predittori, indipendentemente dal numero di pazienti presenti nel dataset. Una simulazione del 1996, basata su un vero studio cardiaco condotto su 673 pazienti con 252 decessi e sette potenziali predittori, per un rapporto eventi-per-variabile di 36 per l'intero campione, ha rilevato che un ricampionamento verso 2 eventi per variabile produceva coefficienti distorti e intervalli di confidenza che non coprivano più il valore reale con la frequenza dichiarata. Dieci eventi per covariata sono diventati la regola empirica risultante. Vittinghoff e McCulloch hanno ripreso la questione in uno studio di simulazione del 2007 pubblicato sull'American Journal of Epidemiology e hanno scoperto che esistono circostanze in cui la copertura dell'intervallo di confidenza e la distorsione rimangono entro limiti accettabili ben al di sotto di 10 eventi per variabile, concludendo che la dimensione totale del campione e la netta separazione dei predittori dall'esito sono importanti tanto quanto il rapporto EPV grezzo. Considerate 10 EPV come un valore minimo da verificare prima di finalizzare un modello, non come una garanzia che un modello al di sopra di tale soglia sia automaticamente affidabile.

Codificare un predittore continuo come una dicotomia sì/no attorno a un determinato valore di soglia, convertendo l'età in "oltre 65" contro "sotto i 65", sembra più semplice da presentare ma disperde informazioni per le quali il modello di Cox è stato progettato. L'articolo di Royston, Altman e Sauerbrei del 2006, pubblicato su Statistics in Medicine e citato quasi 1,900 volte, ha dimostrato che la dicotomizzazione di un predittore continuo comporta una perdita di potenza statistica e può lasciare residui di confondimento, soprattutto quando il punto di taglio viene scelto dopo aver analizzato i dati anziché essere fissato in anticipo su basi cliniche. Mantenere un predittore continuo, consentendo eventualmente una relazione curva anziché strettamente lineare con il logaritmo del rischio tramite un termine spline o polinomiale frazionario, generalmente preserva una maggiore quantità di informazioni contenute nei dati rispetto a qualsiasi suddivisione in due gruppi.

I termini di interazione meritano la stessa attenzione. Un hazard ratio per un trattamento che varia in base alla gravità della malattia al basale necessita di un termine di interazione trattamento-gravità nel modello, piuttosto che di due hazard ratio separati riportati per due analisi di sottogruppo eseguite indipendentemente, poiché le analisi di sottogruppo aumentano la probabilità di un risultato spurio "significativo in un gruppo ma non nell'altro" che un termine di interazione, testato direttamente, mostrerebbe probabilmente non essere affatto statisticamente distinguibile.

Covariate variabili nel tempo nel modello di Cox

Alcune covariate non rimangono invariate durante il follow-up. Lo stato del trattamento di un paziente, lo stadio della malattia o il valore di laboratorio misurato ripetutamente nel corso degli anni cambiano mentre il tempo continua a scorrere, e codificare una covariata in questo modo solo al suo valore basale, per poi trattarla come fissa per il resto del follow-up, può distorcere drasticamente un hazard ratio. La soluzione standard organizza il dataset in stile processo di conteggio, una riga per intervallo durante il quale nulla è cambiato riguardo alle covariate, utilizzando Surv(start, stop, event) in R piuttosto che il più semplice Surv(time, status) formato utilizzato in precedenza in questa guida.

I dati sui trapianti di cuore di Stanford, raccolti da John Crowley e Marie Hu per un articolo del 1977 pubblicato sul Journal of the American Statistical Association. citato più di 370 volte e ora integrato in R come heart dataset, dimostra direttamente la distorsione. Modellando 103 pazienti e 75 decessi con lo stato del trapianto codificato in modo errato come una covariata di base fissa, confrontando i pazienti in base allo stato che hanno infine raggiunto, si ottiene un hazard ratio di 0.180 (95% CI 0.104 a 0.310, p<0.001) per il trapianto, un beneficio di sopravvivenza apparentemente potente e altamente significativo. Ricodificando gli stessi dati in formato di processo di conteggio, in modo che il trapianto si "attivi" nella storia della covariata di un paziente solo alla data effettiva in cui ne ha ricevuto uno, e riadattando coxph(Surv(start, stop, event) ~ transplant + age + surgery, data = heart) restituisce invece un hazard ratio di 1.016 (95% CI 0.555 a 1.861, p=0.958), statisticamente indistinguibile da nessun effetto.

Lo spazio tra quelle due righe ha un nome, bias del tempo immortale, e si verifica perché un paziente deve sopravvivere abbastanza a lungo da ricevere un trapianto prima che quella covariata possa passare a "sì". La codifica basata solo sulla linea di base attribuisce silenziosamente al gruppo dei trapiantati il ​​tempo di sopravvivenza necessario ai pazienti solo per diventare idonei, un tempo che nessun paziente "non trapiantato" comparabile potrebbe mai accumulare con la stessa regola. Jones e Fowler hanno dimostrato la stessa distorsione in uno studio del 2017 pubblicato sul Journal of Critical Care utilizzando dati reali sul trattamento con oseltamivir in pazienti influenzati in condizioni critiche, dove i modelli standard di regressione di Cox e logistica suggerivano entrambi un effetto protettivo contro la mortalità che scompariva completamente una volta che un modello di Cox dipendente dal tempo teneva conto del fatto che i pazienti dovevano sopravvivere per ricevere effettivamente il farmaco, lo stesso schema mostrato dai dati sui trapianti di cuore sopra.

Modelli di Cox stratificati per variabili che non dovrebbero avere un coefficiente

A volte una variabile è chiaramente rilevante per la sopravvivenza, ma non è la variabile per cui uno studio desidera calcolare il rapporto di rischio, come ad esempio la sede ospedaliera in uno studio multicentrico, oppure una covariata i cui residui di Schoenfeld segnalano una chiara violazione della legge dei rischi proporzionali che una trasformazione non può correggere. Un modello di Cox stratificato gestisce entrambe le situazioni consentendo a ciascuno strato di avere una propria funzione di rischio di base completamente separata, mentre ogni covariata al di fuori della variabile di stratificazione mantiene un singolo coefficiente condiviso tra tutti gli strati.

Riadattare l'esempio del cancro ai polmoni con coxph(Surv(time, status) ~ age + ph.ecog + strata(sex), data = lung) stratifica per sesso invece di stimare un coefficiente per esso. L'età restituisce un hazard ratio di 1.011 (95% CI 0.993-1.029, p=0.253) e lo stato di performance restituisce 1.588 (95% CI 1.268-1.988, p<0.001), entrambi vicini alle stime non stratificate, il che è comprensibile dato che il test di Schoenfeld precedente non ha mostrato forti evidenze che il sesso stesso violi la proporzionalità in questo set di dati. La domanda a cui il modello può rispondere è cosa cambia. Un modello stratificato non può più riportare un hazard ratio per il sesso, poiché il sesso ora definisce rischi di base separati invece di agire come una covariata, un compromesso che vale la pena fare deliberatamente solo quando l'effetto della variabile di stratificazione stessa non è quello che uno studio deve riportare.

Errori comuni che compromettono un'analisi di regressione di Cox

• Riportare un rapporto di rischio senza aver mai effettuato una verifica dei rischi proporzionali. Un singolo valore, calcolato come media su un periodo di follow-up in cui l'effetto reale cambia sostanzialmente, può falsare la valutazione del rischio sia all'inizio che alla fine di tale periodo.
• Includere un numero di covariate superiore a quello consentito dal numero di eventi. Un modello di Cox a dodici predittori applicato a quaranta eventi produce diversi coefficienti non più affidabili del rumore, a prescindere da quanto grande appaia il campione totale sulla copertina.
• Interpretare il rapporto di rischio come un'indicazione sulla tempistica. Un hazard ratio di 2.0 significa che il rischio istantaneo è doppio, non che l'evento si verifichi due volte più velocemente, e i due concetti vengono costantemente confusi nelle discussioni cliniche.
• Codificare un'esposizione variabile nel tempo come se fosse fissa al valore basale. Il confronto sui trapianti di cuore presentato in precedenza in questa guida mostra quanto una singola scelta possa distorcere il rapporto di rischio, talvolta ribaltando completamente la conclusione clinica.
• Dicotomizzare un predittore continuo attorno a un punto di taglio conveniente o derivato dai dati. La potenza statistica diminuisce e il confondimento residuo riemerge, esattamente il risultato che Royston, Altman e Sauerbrei hanno quantificato nel loro articolo del 2006 citato in precedenza.
• Trattare un evento concorrente come una normale forma di censura. Un paziente che muore per una causa non correlata prima che si verifichi l'evento di interesse non è la stessa cosa di un paziente perso al follow-up, e un approccio standard di Kaplan-Meier o di Cox che ignora questa differenza sovrastima l'incidenza cumulativa dell'evento effettivamente studiato.

Estensioni oltre il modello base di Cox

La ricerca sulle malattie croniche si imbatte spesso in situazioni che il modello di Cox di base non è stato concepito per gestire da solo. I rischi competitivi si presentano quando un paziente può sperimentare più di un tipo di evento terminale o assorbente, ad esempio la morte cardiovascolare in competizione con la morte per cancro in una coorte oncologica, e trattare una come una normale censura per l'altra gonfia l'incidenza cumulativa stimata. Il modello dei rischi competitivi, trattato in modo più approfondito altrove su questo sito, sostituisce la semplice stima di Kaplan-Meier con una funzione di incidenza cumulativa progettata per gestire proprio questa situazione.

I pazienti che attraversano molteplici stati clinici distinti, dalla diagnosi alla remissione, alla ricaduta e infine al decesso, anziché un singolo evento terminale, richiedono un approccio di modellizzazione multistato e malattia-morte , che estende la stessa logica basata sul rischio a diverse transizioni anziché a una sola. Gli studi che raccolgono ripetutamente un biomarcatore insieme al tempo di sopravvivenza, anziché una manciata di covariate di base fisse, spesso si adattano meglio a un modello congiunto che collega la traiettoria longitudinale direttamente al rischio dell'evento , un approccio che gestisce l'errore di misurazione e la tempistica irregolare delle visite in modo più accurato rispetto al semplice inserimento dell'ultimo valore osservato del biomarcatore in un modello di Cox standard. I dati sugli eventi ricorrenti, i ricoveri ospedalieri ripetuti anziché un singolo esito terminale e i termini di fragilità per il rischio condiviso non osservato all'interno di famiglie o cliniche estendono ulteriormente il modello, affrontando ciascuno un modo specifico in cui i dati clinici reali si discostano da un singolo esito tempo-evento indipendente per paziente.

Ottenere supporto statistico per l'analisi di regressione di Cox

Alcuni modelli di Cox sono di routine, con tre covariate ben selezionate e un numero adeguato di eventi rispetto all'elenco dei predittori. Altri, invece, coinvolgono esposizioni variabili nel tempo, rischi competitivi, dati raggruppati provenienti da più siti o una violazione della legge dei rischi proporzionali che richiede un modello stratificato o esteso anziché una semplice ricalibrazione. Gli statistici di Editverse gestiscono l'intera gamma di attività, dalla verifica del numero di eventi per covariata previsti per un'analisi pianificata alla stesura della sezione dedicata a metodi e risultati, che verrà effettivamente letta da una commissione di tesi o da un revisore di una rivista.

Conclusione

Ogni valore numerico prodotto da un modello di Cox risale a un singolo hazard ratio alla volta, calcolato senza richiedere all'analista di ipotizzare la forma di base del rischio e verificato, non presupposto, rispetto alla condizione di rischi proporzionali che rende un singolo rapporto significativo per l'intero periodo di follow-up. Applicato in questo caso a un set di dati reale e pubblicamente disponibile di uno studio clinico sul cancro al polmone, anziché a una tabella ipotetica, il modello ha restituito esattamente il tipo di schema che giustifica l'aggiustamento multivariato: un predittore significativo di per sé che ha smesso di essere rilevante una volta che predittori migliori sono stati aggiunti al modello, insieme a un effetto legato allo stato di performance che si è mantenuto forte per tutto il periodo.

Le scelte di codifica hanno conseguenze altrettanto reali quanto la matematica del modello. Il confronto sui trapianti di cuore di Stanford, citato in precedenza in questa guida, ha trasformato un effetto nullo in un beneficio apparentemente potente e statisticamente significativo semplicemente a causa di una gestione errata del momento in cui una covariata poteva cambiare, una distorsione con un nome, il bias del tempo immortale e una storia documentata di conclusioni cliniche reali fuorvianti, fino a quando un modello dipendente dal tempo non l'ha corretto. Costruire un modello di Cox che resista a un esame critico significa trattare la selezione delle covariate, la verifica dei rischi proporzionali e la codifica di qualsiasi cosa cambi durante il follow-up come decisioni di progettazione di pari importanza, non come ripensamenti da eseguire quando il rapporto di rischio principale sembra già pubblicabile.

Referenze

1. Cox DR. Modelli di regressione e tabelle di sopravvivenza. Serie B di Società Statale Junior 1972;34(2):187-202. https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x
2. Loprinzi CL, Laurie JA, Wieand HS, et al. Valutazione prospettica delle variabili prognostiche da questionari compilati dai pazienti. North Central Cancer Treatment Group. JClin Oncol. 1994;12(3):601-607. https://doi.org/10.1200/JCO.1994.12.3.601
3. Schoenfeld D. Residui parziali per il modello di regressione a rischi proporzionali. Biometrika. 1982;69(1):239-241. https://doi.org/10.1093/biomet/69.1.239
4. Grambsch PM, Therneau TM. Test di rischi proporzionali e diagnostica basata sui residui ponderati. Biometrika. 1994;81(3):515-526. https://doi.org/10.1093/biomet/81.3.515
5. Vittinghoff E, McCulloch CE. Rilassamento della regola dei dieci eventi per variabile nella regressione logistica e di Cox. Am J Epidemiol. 2007;165(6):710-718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17182981/
6. Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dicotomizzare i predittori continui nella regressione multipla: una cattiva idea. Stat Med. 2006;25(1):127-141. https://doi.org/10.1002/sim.2331
7. Crowley J, Hu M. Analisi della covarianza dei dati di sopravvivenza al trapianto cardiaco. J Am Stat Assoc. 1977;72(357):27-36. https://doi.org/10.1080/01621459.1977.10479903
8. Jones M, Fowler R. Distorsione temporale da effetto immortale negli studi osservazionali sugli esiti relativi al tempo di insorgenza di un evento. J Crit Care. 2017; 36: 195-199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27546771/