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統合段階に達した研究者のほぼ全員が、たいていはパニック状態で、たいていは夜11時頃に同じ質問をします。数千件の記録をスクリーニングし、残りは5件の研究だけになったとき、これで十分なのかどうかを知りたいのです。メタ分析に必要な研究の最小数に対する正直な答えは2件ですが、その答えだけではほとんど役に立ちません。2件の研究は計算上のハードルはクリアしますが、査読者が統合推定値を受け入れるかどうか、つまりそれらの研究を組み合わせた結果が何らかの意味を持つ数値になるかどうかを実際に決定するハードルをクリアすることはめったにありません。
このガイドでは、まず数値を示し、次に数値よりも重要な4つの質問を提示し、最後にデータがこれらの質問のいずれかに該当しない場合の対処法を説明します。このガイドは、レビューにおいて検索が完了し、データ抽出が半分ほど終わった時点で、これがメタ分析なのかナラティブ合成なのかを判断しなければならない段階を想定して書かれています。
簡単な言葉で言うと
技術的には、2つの研究を統合することは可能です。統合すべきかどうかは、次の4つの要素によって決まります。研究が同じ質問に答えているか、それぞれの研究から効果量とその不確実性を取得できるか、研究間の不一致の程度を推定するのに十分な研究があるか、そして欠落している証拠を確認するのに十分な研究があるか。最初の要素を満たさない場合は、統合すべきではありません。3番目または4番目の要素を満たさない場合は、統合することは可能ですが、統計的手法を変更し、論文にその旨を明記する必要があります。
簡潔な答え：重要な4つの数字
- 2研究 これはメタ分析における絶対的な最小値である。逆分散重み付けでは、これより低い値は存在しない。
- 3研究 は、コクラン・システマティック・レビュー・データベースにおけるメタアナリシスの中央値（四分位範囲2～6）であり、36%はちょうど2つ、75%は5つ以下を含んでいます。
- 以下5件の研究ダーシモニアン・レアード法ではなく、ハートゥング・ナップ・シディク・ヨンクマン法を使用し、I二乗を額面通りに解釈しないこと。
- 以下10件の研究漏斗図の非対称性に関する検定は実施しないでください。コクランハンドブックでは、その閾値が明示的に設定されています。
研究数が制約となることは稀である。臨床的な整合性が重要であり、研究が同じ疑問に答えていない場合、研究数がどれほど多くても、それらを統合することは正当化されない。
メタ分析に必要な研究の最小数は2件である。
同じ結果を報告した2つの独立した研究があり、それぞれに効果推定値とその精度を示す指標があれば、加重平均を算出するのに十分である。逆分散加重法の数学において、2つの研究で破綻することはない。コクランレビューには、数千もの2つの研究に基づくメタアナリシスが含まれている。これより高い基準を公表している方法論的機関は存在しない。
研究数が減少すると、統合推定値を算出できるかどうかではなく、その推定値についてどれだけの主張ができるかという点が変わります。2つの研究では、要約効果を報告することはできますが、設定によって効果がどのように変化するかを確実に記述することはできず、研究が欠落しているかどうかを確認することもできません。これらはそれぞれ別の損失であり、査読においてそれぞれ特有の影響を及ぼします。これについては後述します。
メタ分析に必要な研究の最小数は実際にはどのようなものか
この問題に対する最も有用な現実的な検証は、コクラン・データベース自体から得られる。デイヴィーらは、2008年1月号のコクラン・システマティック・レビュー・データベースに掲載された、少なくとも2つの研究を含むすべてのメタアナリシスを分類した。その結果、112,600件の個別研究から抽出された22,453件のメタアナリシスを含む2,321件のレビューが対象となった。彼らの発見は、この問題全体を再定義するものである。
| Measure | コクランデータベースにおける価値 |
|---|---|
| メタアナリシスあたりの研究数の中央値 | 3（四分位範囲2～6） |
| 研究数がちょうど2件のメタ分析 | 36% |
| 5件以下の研究によるメタ分析 | 75% |
| 構成要素研究のサンプルサイズの中央値 | 91参加 |
医学分野で最も厳密なエビデンスライブラリに収録されているメタアナリシスの4分の3は、5つ以下の研究に基づいています。もしあなたのメタアナリシスが4つの研究に基づいているため、不適格だと考えているなら、それは間違いです。あなたは分布の中央に位置しており、裾野に位置しているわけではありません。妥当な小規模メタアナリシスとそうでないメタアナリシスを分けるのは、研究数ではありません。重要なのは、著者がどの統計的保証を失ったかを認識し、それに対して調整を行ったかどうかです。
メタ分析に必要な最低限の研究数よりも重要な4つの基準
順番に進めてください。最初の項目は必須です。残りの3つは、答えではなく方法を変えるものです。
ゲート1．これらの研究は同じ質問に答えているか？
これは、最も頻繁に失敗し、最もチェックされないゲートです。なぜなら、唯一の計算式が付随していないゲートだからです。統計を用いる前に、すべての研究が、臨床医にとって意味のある単一の統合数値が得られるほど、対象集団、介入、比較対象、および結果の定義が十分に類似していることを確認してください。
この基準を満たさず、しばしば見落とされがちな具体的な例としては、3つの試験では6週間後の結果が測定され、2つの試験では12か月後の結果が測定されていること、比較対象が半数の試験ではプラセボで、残りの試験では通常治療であること、ガイドラインが10年ほど前に変更された際に診断基準が変更されたこと、ある国では専門家が介入を行い、別の国では地域保健員が介入を行っていることなどが挙げられます。統計的異質性検定では、これらの問題が指摘される場合もありますが、臨床的に互換性のない2つの研究が偶然にも数値的に類似した効果量を示すことがあるため、見逃してしまうこともよくあります。メタアナリシスにおけるよくある間違いに関するガイドでは、このステップを省略することによって生じる統合エラーについて解説しています。
ゲート1に合格できなかったら、そこで止めてください。どれだけ追加学習をしても、一貫性のない質問は修正できませんし、統計的な調整をしても、比較できないものの平均値を解釈可能にすることはできません。
ゲート2：各研究から効果推定値とその分散を取得できますか？
逆分散メタ分析では、各研究につき2つの数値が必要です。1つは効果、もう1つはその測定精度です。2つ目の数値が欠けていることが、最もよくある実務上の障害ですが、通常は致命的ではなく、回復可能です。除外する前に、次のセクションの回復手順を参照してください。
一つ、はっきりと述べておくべき警告があります。研究の報告内容が不十分であるという理由だけで、適格基準を満たしていないという理由ではなく、報告内容が不十分であるという理由で研究を除外すると、フォレストプロットには表示されず、PRISMA 2020のフローチャートにも記録されないバイアスが生じます。除外理由として記録しておかない限り、必ず記録してください。
ゲート3．両者の意見の相違の程度を推定するのに十分な研究は存在するか？
ランダム効果モデルは、データから研究間の分散（τ二乗）を推定します。研究数が非常に少ない場合、この推定値は不安定になり、その不安定さが信頼区間に直接影響します。
関連する統計指標であるI二乗も、同じ状況では偏りが生じます。フォン・ヒッペルは偏りを直接計算し、7つの研究で真の異質性がない場合、I二乗は異質性を平均12パーセントポイント過大評価する一方、7つの研究で真の異質性が80%の場合、平均28パーセントポイント過小評価することを発見しました。誤差の方向は、測定しようとしている真実によって反転するため、5つの研究のメタ分析でI二乗が40%であっても、ほとんど情報が得られません。異質性の管理と評価に関する記事では、代わりに何を報告すべきかを解説しています。
5件の研究は、規則というよりは実用的な目安です。これより少ない場合、標準的なDerSimonian and Laird法では信頼区間が狭すぎます。IntHout、Ioannidis、Bormは、2～20件の試験を対象としたシミュレーションによるメタ分析でこれを評価した結果、DerSimonian and Laird法では不適切な第一種過誤率が生じることが多いのに対し、Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法ははるかに優れた結果を示すことがわかりました。Röver、Knapp、Friedeは、特に研究数が少ない場合に同じ方法を検討しました。実用的な指示は簡単です。5件未満の研究にはHartung-Knapp-Sidik-Jonkman法を用い、信頼区間と併せて予測区間を報告することで、読者は平均値の精度だけでなく、真の効果の期待範囲を把握できます。
ゲート4．不足している証拠を確認するための研究は十分に行われているか？
ここでは、閾値は慣例ではなく明示的なものです。コクランハンドブックでは、BMJ誌に掲載されたSterneらの勧告に従い、ファンネルプロットの非対称性検定はメタアナリシスに少なくとも10件の研究が含まれている場合にのみ使用すべきであると述べています。10件未満では検定力が非常に低いため、有意でない結果は何の手がかりにもならず、それでも検定を実行すると、査読者から検定力の欠如をバイアスの欠如と誤解していると指摘される可能性があります。
研究数が10件未満の場合は、テストを実施せず、方法論の中で小規模研究の影響を評価できなかったことを明記し、その制約を確実性評価に反映させるのが正しい対応です。出版バイアスの検出と補正方法に関するガイドでは、研究数に応じてファンネルプロットが示すことができるものとできないものについて解説しています。
消失したように見えるデータを復元する方法
ゲート2の段階では使用できないように見える研究のほとんどは、変換後に使用可能になります。報告が不完全だからといって研究を除外する前に、このリストを一つずつ確認してください。
平均値と標準偏差の代わりに中央値と四分位範囲を使用する。これは、外科、小児科、医療経済学の文献で最も頻繁に見られるケースであり、歪んだ結果は慣例として中央値として報告される。Wan らはこの状況にまさに対応する推定量を導出し、Luo らは平均値推定量をさらに改良した (DOI 10.1177/0962280216669183)。
計算例。ある試験では、n = 40、中央値 12、第 1 四分位数 8、第 3 四分位数 18 が報告されています。Wan らの四分位数法を用いると、平均値は報告された 3 つの値の平均として推定され、(8 + 12 + 18) / 3 = 12.67 となります。標準偏差は、四分位範囲をサンプルサイズに依存する係数で割ったもので、n = 40 の場合は 1.3005 となり、10 / 1.3005 = 7.69 となります。これで、この研究は統合可能になります。除数はサンプルサイズによって変化し、n = 15 の 1.2227 から n = 100 の 1.3294 まで変化するため、定数として扱うことはできないことに注意してください。
信頼区間は算出できますが、標準誤差は算出できません。正規分布に従う効果の場合、95%信頼区間の標準誤差は、区間幅を3.92で割った値です。比率尺度の場合は、逆変換する前に対数スケールで計算してください。
p値と点推定値はあるが、区間は示されていない。正確なp値から導かれる検定統計量から標準誤差を逆算する。ただし、論文でp < 0.05などの閾値のみが報告されている場合はこの方法は使えない。この場合、値ではなく範囲が示されているため、研究は主要なプールではなく感度分析に進むべきである。
研究によって効果指標は異なります。オッズ比、リスク比、標準化平均差は、特定の前提条件の下で相互に変換可能です。コーエンのd、r、オッズ比、ヘッジのg間の変換式は標準的であり、当社の無料StatPro計算ツールでは関連する効果量計算を網羅しています。その解釈については、相対リスク、寄与リスク、オッズ比に関するガイドをご覧ください。
ベースラインからの変化量データには、変化量の標準偏差がありません。そのため、ベースラインと追跡調査の相関関係を推定する必要があります。両方のデータが報告されている、ご自身のデータセット内の研究から相関関係を推定し、使用した値を明記し、感度分析でその影響を検証してください。
メタ分析における5つ以下の研究で何が変わるのか
調整は小規模かつ具体的であり、いずれもメタ分析を中止する必要はない。
| 研究 | 報告できること | 何が変わるか |
|---|---|---|
| 2〜4 | プールされた推定値、予測区間 | Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法を使用してください。I二乗値は解釈しないでください。ファンネルプロットは作成しないでください。GRADEの不正確度が下がる可能性があります。 |
| 5〜9 | 統合推定値、予測区間、慎重な異質性に関する考察 | τ二乗は解釈可能になるものの、精度は依然として低い。漏斗図の非対称性に関する正式な検定方法はまだ確立されていない。 |
| 10以上 | フルツールキット | ファンネルプロットや非対称性検定が適切となる。メタ回帰分析も可能となるが、有益な結果を得るには10件以上の研究が必要となる。 |
小規模なメタアナリシスでは、予測区間は特に重要です。これは、平均値の精度ではなく、同様の将来の研究で期待される真の効果の範囲を示すものであり、IntHout 氏らは BMJ Open 誌で、これを日常的に提示すべきだと主張しました。効果がない可能性を除外する統合信頼区間と、効果を含む可能性を示す予測区間を併せて示すことで、信頼区間だけでは分からない情報を読者に伝えることができます。当社の異質性計算ツールはI 二乗値と τ 二乗値を計算し、メタアナリシス計算ツールはフォレストプロットを作成します。
プールを全く利用すべきでない場合
統合分析を行わないレビューは、失敗したレビューではありません。それは、異なる、そして多くの場合、より正直な成果物です。キャンベルらは、代替的な統合方法を用いたレビューでは、その方法を透明性をもって報告することがほとんどないため、本来は完全に妥当な結果であっても疑念が生じるという理由から、BMJ誌にSWiM報告ガイドラインを発表しました。
それ自体で発表可能な構造化された代替案としては、介入タイプ別にグループ化し、研究ごとに効果の方向を報告する統合分析、効果量が抽出できない場合に効果の方向に基づいて投票数を集計する方法、有意性のみが報告されている場合にサンプルサイズに対するp値を表示するアルバトロスプロットなどが挙げられる。これらはいずれもSWiMの報告項目に含めるべきものであり、根拠の乏しい統合推定値とは異なり、それぞれに正当性がある。
証拠基盤が統合を裏付けない場合、レビューの種類自体を変更する必要があるかもしれません。スコーピングレビューは、比較可能な結果を必要とせずに、既存の情報を概観します。ナラティブレビューは、単一の回答可能な質問という制約なしに、より広範な文献を統合します。スコーピングレビュー、システマティックレビュー、ナラティブレビューの方法を比較することで、あなたの質問に実際に必要な方法が明らかになり、エビデンスレベルのフレームワークによって、それぞれの位置づけが説明されます。
もう一つ例を挙げましょう。もしあなたの研究が、一つの介入と一つの比較対象を比較するのではなく、複数の異なる治療法を比較している場合、比較対象ごとに3つの研究を用いたペアワイズメタ分析は、全く不適切な構造である可能性があります。ネットワークメタ分析は、間接比較を用いることで、同じエビデンスをより有効に活用します。
小規模メタ分析について査読者が尋ねること
小規模なメタ分析が却下される理由は予測可能であり、それらの理由はすべて投稿前に方法のセクションで対処できる。
- 4つの研究に基づき、I二乗値を額面通りに解釈した。 どうしても報告する必要がある場合は、バイアスを直接明記し、代わりに予測区間を利用するようにしてください。
- エッガー検定を6つの研究に対して実施した。 それを削除してください。代わりに、「この研究数では小規模研究の影響を評価することはできませんでした」という文に置き換えてください。
- DerSimonianとLairdは3つの研究で使用したが、正当な根拠は示さなかった。 推定方法を変更するか、その選択を明確に正当化してください。
- 不正確さを考慮せずに提示された統合推定値。 小文字のkは、評価の精度を低下させる要因となります。レビュー担当者に評価を任せるのではなく、ご自身で評価してください。
- 除外された研究は、適格性の欠如ではなく、報告内容の不備によるものである。 上記の方法を用いてデータを復元するか、除外理由をフロー図に別途記録してください。
- いくつかの研究におけるサブグループ解析。 5つの研究では、サブグループに対する検出力がありません。事前に指定するか、探索的研究として報告するか、削除してください。 検出力分析とサンプルサイズ 不十分な比較がなぜ両方向において誤解を招くのかを解説する。
統合の決定が下されたら、メタアナリシス・マスタークラスの演習問題を通して、フォレストプロットの作成、異質性出力の読み取り、結果の解釈の手順を順を追って説明します。
関連資料：研究が終わったら、「臨床研究グラフ：試験、検査、メタ分析のための10のプロット」でフォレストプロットとファンネルプロットが実際にどのように見えるかを確認してください。
ツールとリソース
Editverseの無料リサーチツール
この記事で説明する具体的な計算においては、出版バイアス計算ツールは10件以上の研究を対象とするとファンネルプロットとエッガー検定を生成し、それ以前の段階については、上記リンク先の異質性および効果量ツールが処理します。
メタ分析に必要な最小研究数に関するよくある質問
メタ分析を行うために必要な研究の最小数はいくつですか？
2. 同じ結果を報告した2つの独立した研究があり、それぞれに効果推定値とその精度を示す指標があれば、統合推定値を算出するのに十分である。コクランレビューには数千件の2研究メタアナリシスが含まれており、これ以上の基準を公表している方法論団体はない。統合が妥当かどうかを判断する基準は、研究数だけではない。
たった2つの研究だけでメタ分析を行うことは可能ですか？
はい。コクラン・システマティックレビューデータベースでは、メタアナリシスの36%がちょうど2つの研究を含んでおり、22,453件のメタアナリシスの中央値は3です。2つの研究でも統合推定値を報告することはできますが、設定によって効果がどの程度異なるかを確実に推定することはできず、欠落しているエビデンスを検証することもできません。
出版バイアスを検証するには、いくつの研究が必要ですか？
10．コクランハンドブックでは、ファンネルプロットの非対称性検定は、メタアナリシスに少なくとも10件の研究が含まれている場合にのみ使用すべきであると述べている。それ以下の場合、検定の検出力が低すぎるため、有意差のない結果をバイアスが存在しない証拠として報告してはならない。
小規模なメタ分析において、I二乗値は信頼できるか？
いいえ。フォン・ヒッペルは、7つの研究で真の異質性がない場合、I二乗は異質性を平均12パーセントポイント過大評価する一方、7つの研究で80%の真の異質性がある場合、平均28パーセントポイント過小評価すると計算しました。代わりに予測区間を報告してください。
研究数が5件未満の場合、どのランダム効果モデルを使用すべきでしょうか？
Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman。IntHout、Ioannidis、Bormは、標準的なDerSimonian-Laird法では不適切な第一種過誤率が生じることが多いのに対し、Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法でははるかに優れた結果が得られることを発見した。Röver、Knapp、Friedeは、特に少数の研究の場合について同じ方法を検証した。
複数の研究成果を統合できない場合は、どうすればよいでしょうか？
メタ分析を用いない構造化統合法を用い、SWiMガイドラインに準拠した報告を行う。選択肢としては、介入タイプ別にグループ化し、研究ごとに効果の方向を報告する方法、厳密な投票集計、アルバトロスプロットなどがある。明確な理由を明記した上で統合を行わないレビューは、それ自体で発表可能である。
メタ分析のための専門的なサポート
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メタ分析に必要な最小研究数に関する簡潔な回答
研究数が2件が最低限の基準です。コクラン・データベースでは、中央値は3件です。研究間のばらつきが意味を持ち始めるのは5件からです。欠落したエビデンスを検証できるのは10件からです。これらはどれも合格基準ではなく、そのように扱うと、質の高いレビューが放棄され、質の低いレビューが提出されてしまうのです。
問うべき重要な点は、研究の数ではなく、エビデンスが4つの基準のうちどれを満たしているか、そして基準を満たさない基準を方法論のセクションでどのように認めているかである。Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法を用い、予測区間を報告し、I二乗値の解釈を拒否し、小規模研究効果は評価できなかったと述べ、不正確さを理由に評価を下げた3つの研究のメタ分析は、出版に値する研究である。一方、互換性のないアウトカム定義を統合した12の研究のメタ分析は、出版に値しない。
参考情報
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- von Hippel PT. 小規模メタアナリシスでは、異質性統計量I二乗に偏りが生じる可能性がある。BMC Med Res Methodol. 2015;15:35. 土井：10.1186 / s12874-015-0024-z
- IntHout J、Ioannidis JPA、Borm GF。ランダム効果メタアナリシスのためのHartung-Knapp-Sidik-Jonkman法は簡便であり、標準的なDerSimonian-Laird法を大幅に上回る。BMC Med Res Methodol. 2014;14:25。 doi:10.1186/1471-2288-14-25
- Röver C、Knapp G、Friede T. 少数の研究を用いたランダム効果メタ分析のためのHartung-Knapp-Sidik-Jonkmanアプローチとその修正。BMC Med Res Methodol. 2015;15:99. doi:10.1186/s12874-015-0091-1
- Sterne JAC、Sutton AJ、Ioannidis JPAら。ランダム化比較試験のメタアナリシスにおけるファンネルプロットの非対称性の検討と解釈に関する推奨事項。BMJ. 2011;343:d4002。 doi:10.1136/bmj.d4002
- IntHout J、Ioannidis JPA、Rovers MM、Goeman JJ。メタアナリシスにおける予測区間のルーチン表示を求める提言。BMJ Open. 2016;6:e010247。 土井:10.1136/bmjoopen-2015-010247
- Campbell M、McKenzie JE、Sowden A、他。系統的レビューにおけるメタアナリシスなしの統合（SWiM）：報告ガイドライン。BMJ。2020;368:l6890。 doi:10.1136/bmj.l6890
- Wan X、Wang W、Liu J、Tong T. サンプルサイズ、中央値、範囲、および/または四分位範囲からサンプル平均と標準偏差を推定する。BMC Med Res Methodol. 2014;14:135. doi:10.1186/1471-2288-14-135
- Higgins JPT、Thomas J、Chandler J 他編。介入に関する系統的レビューのためのコクランハンドブック。 第13章：メタ分析における証拠の欠落によるバイアスのリスク評価