Diterbitkan | Kemas kini terakhir
Reka bentuk silang membandingkan rawatan dalam diri orang yang sama, dan tempoh pembasmian adalah yang memastikan perbandingan itu adil. Panduan ini menerangkan cara reka bentuk dua tempoh berfungsi, cara menetapkan tempoh pembasmian dan cara menganalisis hasilnya. Kami menjalankan semula contoh yang diterbitkan, 13 kanak-kanak dan dua ubat yang disedut, dan pelaksanaan semula menunjukkan betapa cekapnya reka bentuk tersebut dan perangkap dalam pengujian untuk pembawaan.
Pada halaman ini: Apakah ia · Empat kesan · Tempoh pembersihan · Contoh yang berjaya · Kesilapan biasa · Saiz sampel · Pelaporan · Soalan Lazim
Apakah reka bentuk crossover, dan bila ia sesuai
Dalam percubaan kumpulan selari, setiap orang menerima satu rawatan, jadi perbandingan adalah antara orang. Dalam percubaan silang, setiap orang menerima dua atau lebih rawatan dalam urutan yang diberikan secara rawak, dipisahkan oleh tempoh pembaziran, jadi perbandingan adalah dalam setiap orang [1]. Bentuk paling mudah ialah reka bentuk dua tempoh, dua urutan: separuh peserta mendapat A kemudian B, separuh lagi mendapat B kemudian A [2]. Oleh kerana setiap orang adalah kawalan mereka sendiri, perbezaan antara orang akan terkeluar daripada perbandingan, dan reka bentuk boleh mencapai ketepatan yang sama dengan peserta yang lebih sedikit [2].
Ia popular untuk kajian ubat-ubatan. Satu kajian semula percubaan rawak yang diterbitkan pada Disember 2000 mendapati bahawa 116 penerbitan adalah percubaan silang, yang memberikan 127 percubaan individu; 72% menggunakan reka bentuk AB/BA dan saiz sampel median ialah 15 [1]. Data tersebut adalah data lama, tetapi ia kekal sebagai audit paling terperinci tentang bagaimana percubaan silang dilaporkan.
Reka bentuk ini sesuai untuk keadaan kronik yang stabil di mana kesan rawatan adalah jangka pendek dan boleh diterbalikkan. Ia tidak boleh digunakan apabila keadaan berubah dengan sendirinya atau sembuh dalam tempoh pertama [1,2]. Had lain ialah semua rawatan jatuh pada seorang, bahawa keciciran dan data yang hilang lebih sukar untuk dikendalikan berbanding dalam percubaan selari, dan ubat dengan separuh hayat yang panjang menjadikan washout sukar untuk diatur [2].
Empat kesan yang perlu diasingkan sebelum anda mempercayai kesan rawatan
Lim dan In menyenaraikan empat perkara yang perlu disemak dalam analisis silang sebelum mentafsir kesan rawatan [2]:
- Kesan rawatan: kesan langsung A berbanding dengan B. Inilah yang anda mahukan.
- Kesan haid: Respons berbeza antara tempoh pertama dan kedua walau apa pun rawatannya, kerana masa telah berlalu. Reka bentuk AB/BA memisahkan ini daripada kesan rawatan, kerana setiap rawatan muncul sama rata dalam kedua-dua tempoh [2,3].
- Kesan bawaan: Rawatan pertama diteruskan ke tempoh kedua dan mengubah tindak balas di sana [2].
- Kesan jujukan: kumpulan seseorang telah dirawak untuk mengubah keputusan. Pengacakan inilah yang menjadikan andaian ini munasabah, tetapi ia tidak dapat disahkan daripada data [2].
Wellek dan Blettner mengemukakan perkara utama: tujuan utama reka bentuk ini adalah untuk memisahkan kesan rawatan daripada kesan tempoh, yang memerlukan analisis dua kumpulan jujukan secara berasingan. Percubaan silang yang tidak dianalisis mengikut kumpulan jujukan, dalam kata-kata mereka, mempunyai nilai saintifik yang terhad, jika ada, [3]. Dan analisis berpasangan yang biasa hanya sah jika carryover boleh diketepikan [3].
Berapa lama tempoh pencucian yang sepatutnya?
Oleh kerana kesan sampingan sukar dikesan selepas itu, pertahanan praktikal adalah seperti kehilangan kesan yang cukup lama sehingga rawatan pertama telah hilang. Lim dan In mengatakan adalah lebih baik memilih reka bentuk silang apabila kesan sampingan tidak mungkin berlaku secara perubatan atau boleh dihapuskan melalui kehilangan kesan, daripada bergantung pada ujian statistik untuk mengatakan ia tidak wujud [2].
Bagi ubat-ubatan, tempohnya ditetapkan daripada separuh hayat penyingkiran. Garis panduan bioekuivalens Agensi Ubat-ubatan Eropah menyatakan bahawa “biasanya sekurang-kurangnya 5 separuh hayat penyingkiran adalah perlu” supaya kepekatan berada di bawah had kuantifikasi dalam semua subjek pada permulaan tempoh kedua [6]. Lim dan In menyatakan bahawa 3 hingga 4 kali ganda separuh hayat atau lebih kadangkala digunakan [2]. Garis panduan ini berkaitan dengan kajian bioekuivalens, jadi untuk percubaan keberkesanan, logik yang sama terpakai tetapi kesan klinikal, bukan sahaja paras darah, mestilah telah hilang.
| Separuh hayat berlalu | Baki ubat | Contoh: separuh hayat 12 jam |
|---|---|---|
| 1 | 50% | 12 jam |
| 2 | 25% | 24 jam |
| 3 | 12.5% | 36 jam |
| 4 | 6.25% | 48 jam |
| 5 | 3.1% | 60 jam (2.5 hari) |
| 7 | 0.8% | 84 jam (3.5 hari) |
Aritmetiknya mudah: selepas separuh hayat n, sebahagian kecil daripada ubat itu tinggal 0.5 n . Tiga separuh hayat meninggalkan 12.5%, lima meninggalkan kira-kira 3%. Nasihat praktikal kami adalah untuk bekerja daripada separuh hayat terpanjang yang penting untuk hasil anda, termasuk sebarang metabolit aktif, dan menulis panjang washout dan sebabnya ke dalam protokol sebelum pendaftaran.
Penurunan yang lebih lama bukanlah sesuatu yang percuma. Lim dan In menunjukkan bahawa jika penurunan terlalu lama, penurunan dalam tempoh kedua boleh meningkat [2]. Bagi rawatan bukan ubat seperti senaman atau diet, tiada separuh hayat, jadi penurunan mesti dijustifikasikan dari masa kesannya hilang dalam kajian terdahulu.
Banyak percubaan tidak menerangkan perkara ini dengan jelas. Dalam audit 2009, 70% percubaan silang sama ada menggunakan washout atau menjelaskan ketiadaannya, namun carriover hanya ditangani dalam kaedah dalam 29% [1].
Contoh yang berkesan: formoterol dan salbutamol dalam 13 kanak-kanak
Lim dan In menganalisis data yang asalnya diterbitkan oleh Senn dan Auclair: 13 kanak-kanak berumur 7 hingga 14 tahun menerima dua bronkodilator, formoterol 12 µg dan salbutamol 200 µg, dalam crossover dua tempoh dengan tempoh pemulihan sekurang-kurangnya satu hari. Tujuh orang telah dirawak kepada formoterol kemudian salbutamol dan enam orang di sebaliknya. Aliran ekspirasi puncak diukur 8 jam selepas setiap penyedutan [2,5]. Jadual tersebut mencetak semua 26 bacaan seperti yang diberikan dalam kertas [2].
| Kanak-kanak | Urutan | Tempoh 1 (L/min) | Tempoh 2 (L/min) | Formoterol − salbutamol |
|---|---|---|---|---|
| 1 | formoterol kemudian salbutamol | 310 | 270 | +40 |
| 4 | formoterol kemudian salbutamol | 310 | 260 | +50 |
| 6 | formoterol kemudian salbutamol | 370 | 300 | +70 |
| 7 | formoterol kemudian salbutamol | 410 | 390 | +20 |
| 10 | formoterol kemudian salbutamol | 250 | 210 | +40 |
| 11 | formoterol kemudian salbutamol | 380 | 350 | +30 |
| 14 | formoterol kemudian salbutamol | 330 | 365 | -35 |
| 2 | salbutamol kemudian formoterol | 370 | 385 | +15 |
| 3 | salbutamol kemudian formoterol | 310 | 400 | +90 |
| 5 | salbutamol kemudian formoterol | 380 | 410 | +30 |
| 9 | salbutamol kemudian formoterol | 290 | 320 | +30 |
| 12 | salbutamol kemudian formoterol | 260 | 340 | +80 |
| 13 | salbutamol kemudian formoterol | 90 | 220 | +130 |
Kami menjalankan semula analisis dalam R dengan model campuran: urutan, tempoh dan rawatan sebagai kesan tetap dan pintasan rawak untuk setiap kanak-kanak. Kesan rawatan ialah 46.6 L/min yang memihak kepada formoterol, dengan selang keyakinan 95% daripada 22.9 hingga 70.3 L/min. Ini sepadan dengan selang yang dicetak dalam kertas [2]. Kesan tempoh tidak signifikan (F = 2.17, P = 0.168). Jadual tersebut menetapkan nombor kami di sebelah nombor yang dicetak.
| Kuantiti | Pengiraan semula kami (R) | Dicetak di Lim dan In | komen |
|---|---|---|---|
| Kesan rawatan, formoterol − salbutamol | 46.6 L/min, 95% CI 22.9 hingga 70.3 | 46.6, 95% CI 22.9 hingga 70.3 | Sama |
| Nilai P, rawatan | 0.0012 | 0.001 dalam Jadual 1; 0.012 dalam teks | Nilai teks berbeza sebanyak 10 kali ganda |
| Kesan haid | F = 2.17, P = 0.168 | F = 2.17, P = 0.168 | Sama |
| Ujian pembawaan | F = 0.03, P = 0.86 | F = 0.45, P = 0.518 | F yang dicetak dibahagikan dengan ralat dalam subjek; lihat di bawah |
| Kesan rawatan dari haid pertama sahaja | 54 L/min, 95% CI −46 hingga 153, P = 0.26 | tidak dilaporkan | CI adalah 199 lebar, berbanding 47 untuk analisis silang penuh |
Kod di sebaliknya adalah pendek:
library(nlme) # pef: aliran puncak; seq: AB atau BA; per: tempoh 1/2; trt: formoterol atau salbutamol padan <- lme(pef ~ seq + per + trt, rawak = ~ 1 | subj, data = d) ringkasan(patut)$tJadual # trt = kesan rawatan, per = selang kesan tempoh(patut, yang = "tetap") # bawaan: bandingkan dua jujukan pada jumlah tempoh setiap kanak-kanak, # menggunakan variasi antara subjek (pada ujian pada jumlah) d_wide$total <- d_wide$p1 + d_wide$p2 t.test(total ~ seq, data = d_wide, var.equal = TRUE)
Satu lagi perkara daripada plot ini: kanak-kanak sangat berbeza. Aliran puncak adalah dari 90 hingga 410 L/min merentasi kanak-kanak, jauh lebih banyak daripada perbezaan antara ubat. Percubaan selari perlu membawa semua hingar antara kanak-kanak; silangan menghapuskannya.
Kesilapan biasa: menguji pengalihan terhadap istilah ralat yang salah
Jadual ANOVA yang diterbitkan menunjukkan betapa mudahnya perkara ini berlaku. Rajah 2 ialah Jadual 1 Lim dan In seperti yang dipaparkan di PubMed Central pada 28 Oktober 2026. Purata kuasa dua bawaan ialah 335 dan F yang dicetak ialah 0.45, yang bersamaan dengan 335 dibahagikan dengan 750, iaitu baki dalam subjek. Tetapi baki antara subjek dalam jadual yang sama ialah 10,443. F yang betul ialah 335 / 10,443 = 0.03, dengan 1 dan 11 darjah kebebasan, P = 0.86. Kami menghasilkan semula ini dengan model campuran, ujian t jumlah jujukan dan ANOVA langsung; ketiga-tiganya memberikan P = 0.86 [2].
Kesimpulannya tidak berubah: tiada pengalihan dikesan dalam apa jua cara, dan hasil rawatan tidak terjejas. Teks kertas kerja juga memberikan nilai P rawatan sebagai 0.012 manakala jadualnya sendiri, dan pengiraan semula kami, memberikan 0.001. Apa yang penting untuk kerja anda sendiri ialah prinsipnya. Semak istilah ralat yang digunakan oleh perisian anda untuk setiap kesan, dan berhati-hati dengan sebarang ujian pengalihan dalam percubaan kecil.
Kos masalah bawaan sebenar akan menjadi besar. Jika bawaan tidak dapat dikecualikan, Wellek dan Blettner mengatakan kesan rawatan mesti dianalisis dari tempoh pertama sahaja, dan analisis terhad itu pun mempunyai kebimbangan kesahan [3]. Dalam set data ini, perbezaan tempoh pertama sahaja ialah 54 L/min dengan selang keyakinan 95% −46 hingga 153 L/min (P = 0.26). Selang silang penuh ialah 47 L/min lebar; selang tempoh pertama sahaja ialah 199 L/min lebar, kira-kira empat kali lebih lebar. Jurang itulah sebabnya mengapa pembaziran yang dirancang terlebih dahulu bernilai jauh lebih tinggi daripada ujian selepas itu.
Saiz sampel: mengapa reka bentuk itu menjimatkan peserta
Dengan menggunakan penyebaran dalam set data ini sebagai panduan kasar, kita boleh menunjukkan penjimatan. Sisihan piawai perbezaan dalam kalangan kanak-kanak antara ubat ialah 40.6 L/min. Untuk mengesan perbezaan 30 L/min dengan kuasa 80% pada tahap 5% dua sisi, analisis berpasangan (crossover) memerlukan kira-kira 17 orang kanak-kanak. Percubaan selari menggunakan bacaan tempoh pertama setiap kanak-kanak, yang sisihan piawai terkumpulnya ialah 83.7 L/min, memerlukan kira-kira 124 setiap kumpulan, 248 secara keseluruhan [2]. Angka-angka ini adalah ilustrasi: sisihan piawai datang daripada hanya 13 kanak-kanak dan ia sendiri tidak tepat, jadi protokol sebenar harus mengambilnya daripada sumber yang lebih besar dan menggunakan kalkulator.
Audit 2009 mendapati hanya 20% daripada percubaan silang melaporkan pengiraan saiz sampel, dan hanya 31% daripadanya membenarkan pemadanan data [1]. Jika anda merancangnya, kalkulator saiz sampel percuma kami dan panduan langkah demi langkah merangkumi asas-asasnya.
Apa yang perlu dilaporkan dalam percubaan silang
Audit percubaan 2009 yang diterbitkan pada Disember 2000 mendapati jurang yang besar dalam pelaporan (Rajah 3) [1]. Jadual menunjukkan jurang utama.
| Apa yang dilaporkan | Bahagian 127 percubaan silang silang | Pengiraan |
|---|---|---|
| Kekotoran yang digunakan, atau ketiadaannya dijelaskan | 70% | 87 daripada 127 |
| Pengalihan yang ditangani dalam kaedah | 29% | 37 daripada 127 |
| Ujian formal untuk pengalihan yang diterangkan atau digunakan | 17% | 22 daripada 127 |
| Penyembunyian peruntukan dilaporkan | 17% | 22 daripada 127 |
| Pengiraan saiz sampel prospektif | 20% | 26 daripada 127 |
| Selang keyakinan atau ralat piawai yang diberikan | 29% | 38 daripada 127 |
| Gambarajah aliran pesakit gaya CONSORT | 2% | 3 daripada 127 |
Penulis menyeru piawaian pelaporan [1], dan piawaian ini muncul pada tahun 2019 sebagai lanjutan CONSORT 2010 untuk percubaan silang rawak, yang menyemak semula senarai semak dan menambah gambarajah aliran yang diubah suai dan jadual garis dasar [4]. Laporan silang yang jelas harus menyatakan:
- reka bentuk (AB/BA atau lain-lain), bilangan tempoh dan jujukan, dan bagaimana peserta dirawakkan mengikut jujukan;
- tempoh masa pencucian dan sebabnya;
- bagaimana tempoh dan carryover dikendalikan dalam analisis;
- kesan rawatan sebagai perbezaan dalam diri dengan selang keyakinannya;
- gambar rajah alir yang menunjukkan keciciran pada setiap tempoh (kami Carta Alir Pro membuat gambar rajah gaya CONSORT);
- pengiraan saiz sampel, termasuk variasi dalam individu yang digunakan.
Untuk memilih ujian itu sendiri, lihat panduan kami untuk memilih ujian statistik yang betul dan ujian-t, nilai-p dan saiz kesan.
Alatan percuma untuk kajian silang anda
Alatan Editverse ini adalah percuma dan tidak memerlukan pendaftaran.
- GraphPro: bina carta sedia untuk penerbitan, 25 jenis, dengan ujian-t terbina dalam, ANOVA, korelasi dan nilai-p khi kuasa dua. Percuma, tiada pendaftaran.
- StatPro: kalkulator statistik percuma dan alat pemilih ujian yang meliputi perbandingan kumpulan, hasil kategori, analisis masa-ke-peristiwa dan ketepatan diagnostik.
- Carta Alir Pro: jana gambarajah alir PRISMA 2020, PRISMA-ScR, CONSORT, STROBE, STARD, MOOSE dan ARRIVE terus dalam pelayar anda.
- Kalkulator Saiz Sampel: analisis kuasa untuk percubaan anda, percuma.
Panduan Editverse berkaitan
Semak reka bentuk dan analisis percubaan anda
Jika anda memerlukan analisis silang, semakan andaian, jadual dan perenggan kaedah untuk manuskrip anda, inilah perkhidmatan yang dibina untuknya.
Merancang atau menganalisis percubaan silang? Seorang ahli biostatistik PhD menyemak reka bentuk anda, menjalankan tempoh, analisis bawaan dan rawatan dengan istilah ralat yang betul dan menulis perenggan kaedah statistik untuk manuskrip anda, dengan semakan yang disertakan selama 60 hari.
Soalan Lazim Reka Bentuk Crossover dan Tempoh Pembersihan
Apakah reka bentuk crossover?
Dalam reka bentuk silang, setiap peserta menerima dua atau lebih rawatan dalam susunan rawak, biasanya dipisahkan oleh tempoh pembaziran, jadi setiap orang bertindak sebagai kawalan mereka sendiri. Versi paling mudah ialah reka bentuk dua tempoh, dua jujukan (AB/BA) [1,2].
Apakah tempoh pembaziran dalam percubaan silang?
Tempoh pembersihan (washout period) ialah jarak antara tempoh rawatan yang membolehkan kesan rawatan pertama pudar, jadi ia tidak boleh memesongkan rawatan kedua. Tempohnya hendaklah ditetapkan terlebih dahulu daripada berapa lama kesan rawatan itu bertahan [1,2].
Berapa lamakah tempoh pencucian yang sepatutnya?
Ia bergantung pada rawatan. Bagi ubat-ubatan, garis panduan bioekuivalensi EMA menyatakan bahawa biasanya sekurang-kurangnya 5 separuh hayat penghapusan diperlukan, dan ulasan dalam Jurnal Anestesiologi Korea menyatakan bahawa 3 hingga 4 separuh hayat atau lebih kadangkala digunakan [2,6]. Lima separuh hayat meninggalkan kira-kira 3% daripada ubat.
Apakah kesan bawaan?
Kesan bawaan ialah kesan rawatan pertama yang berterusan ke tempoh kedua dan mengubah tindak balas terhadap rawatan kedua. Dalam reka bentuk AB/BA, ia tidak boleh dipisahkan secara bersih daripada kesan lain, jadi perlindungan terbaik ialah pembasahan yang cukup lama untuk mencegahnya [2,3].
Apakah perbezaan antara kesan tempoh dan kesan bawaan?
Kesan tempoh bermaksud tindak balas berbeza antara tempoh pertama dan kedua walau apa pun rawatannya, contohnya disebabkan oleh masa, musim atau pembelajaran. Kesan bawaan bermaksud rawatan pertama mengubah tindak balas tempoh kedua. Reka bentuk AB/BA memisahkan rawatan daripada kesan tempoh; bawaan mesti dicegah oleh reka bentuk [2,3].
Bolehkah saya menguji untuk membawa dan meneruskan jika ia tidak ketara?
Berhati-hati. Ujian carryover membandingkan dua jujukan menggunakan variasi antara subjek, jadi ia mempunyai sedikit kuasa dalam percubaan kecil, dan keputusan yang tidak signifikan tidak membuktikan tiada. Pengulas reka bentuk menasihatkan untuk memilih reka bentuk crossover hanya apabila carryover tidak mungkin secara perubatan atau washout boleh menghilangkannya [1,2,3].
Apa yang perlu saya lakukan jika terdapat sebarang kesan sampingan?
Wellek dan Blettner menasihatkan bahawa jika mengabaikan carryover tidak wajar, kesan rawatan mesti dianalisis hanya menggunakan data tempoh pertama, yang memberikan hasil yang sah tetapi kurang tepat [3]. Dalam contoh di bawah, selang tempoh pertama sahaja adalah kira-kira empat kali lebih lebar.
Bilakah saya tidak boleh menggunakan reka bentuk silang?
Elakkan rawatan apabila keadaan berubah dengan sendirinya atau sembuh semasa tempoh pertama, apabila kesan rawatan berpanjangan atau tidak dapat dipulihkan, atau apabila rawatan yang tidak berpanjangan akan menyebabkan banyak pesakit berhenti rawatan. Ia paling sesuai untuk keadaan kronik yang stabil [1,2].
Adakah terdapat garis panduan pelaporan untuk percubaan silang?
Ya. Lanjutan CONSORT 2010 kepada percubaan silang rawak, yang diterbitkan pada tahun 2019, menyemak semula senarai semak dan menambah gambarajah alir dan jadual garis dasar yang diubah suai [4].
Kesimpulan
Reka bentuk silang memberikan ketepatan yang tidak dapat dipadankan oleh percubaan selari untuk bilangan orang yang sama, tetapi hanya jika pengaliran dicegah dan bukannya diuji selepas itu. Tetapkan pembaziran daripada separuh hayat penghapusan, tuliskan sebabnya sebelum pendaftaran, analisis mengikut urutan dan laporkan pembaziran, tempoh dan pengendalian pengaliran serta perbezaan dalam individu dengan selang masanya [1,2,3,4,6]. Untuk bantuan dengan reka bentuk atau analisis, lihat perkhidmatan analisis dan semakan statistik kami.
Rujukan
- Mills EJ, Chan AW, Wu P, Vail A, Guyatt GH, Altman DG (2009). Reka bentuk, analisis dan pembentangan percubaan silang. Percubaan 10:27. 10.1186/1745-6215-10-27
- Lim CY, Dalam J (2021). Pertimbangan untuk reka bentuk silang dalam kajian klinikal. Korean J Anesthesiol 74(4):293-299. 10.4097/kja.21165
- Wellek S, Blettner M (2012). Mengenai penggunaan reka bentuk silang yang betul dalam ujian klinikal: bahagian 18 siri penilaian penerbitan saintifik. Dtsch Arztebl Int 109(15):276-281. 10.3238 / arztebl.2012.0276
- Dwan K, Li T, Altman DG, Elbourne D (2019). Pernyataan CONSORT 2010: lanjutan kepada percubaan silang rawak. BMJ 366:l4378. 10.1136/bmj.l4378
- Senn SJ, Auclair P (1990). Perwakilan grafik ujian klinikal dengan rujukan khusus kepada pengukuran dari semasa ke semasa. Stat Med 9(11):1287-1302. 10.1002/sim.4780091108
- Agensi Ubat-ubatan Eropah. Garis Panduan Penyiasatan Bioekuivalens, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1, seksyen 4.1.1. Diterima pakai oleh CHMP pada 20 Januari 2010, berkuat kuasa pada 1 Ogos 2010 (dibaca pada 28 Oktober 2026). ema.europa.eu, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1