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非劣性・同等性試験計算ツール
新しい治療法が比較対象よりも著しく劣っていないかどうかを検証します。許容範囲を設定し、それに対する信頼区間を読み取ります。結果の背後にある正確なRコマンドも併せて示します。詳細な解釈ガイドは以下に記載されています。R 4.3.3で検証済み。
簡単な言葉で言うと
非劣性試験は、通常の優越性試験とは異なる問いを投げかけます。「新しい治療法は優れているか？」ではなく、「標準治療と比較して、許容範囲内の差で劣っていないか？」という問いです。この許容範囲は事前に設定され、低コストや副作用の軽減といった他の利点と引き換えに、どの程度の効果低下を許容できるかというものです。
同等性検定はさらに厳格で、新しい治療法が有意に悪化も改善もせず、信頼区間全体が両側の許容範囲内に収まることを要求します。どちらの設計においても、結論は差がゼロであることのp値ではなく、信頼区間が事前に指定された許容範囲に対してどの位置にあるかに基づいています。
非劣性試験および同等性試験を実施するタイミング
新しい治療法が有効性において標準治療を上回るとは期待されないものの、その他の利点があり、かつ標準治療に比べて劣る点がそれほど多くないことを示したい場合には、非劣性試験デザインを使用します。2つの治療法が一定の許容範囲内で互換性があることを示す必要がある場合には、同等性試験デザイン（生物学的同等性試験やバイオシミラー試験でよく用いられる）を使用します。
マージンは臨床的に正当化され、データを見る前に固定する必要があります。後から変更すると、テストが無効になります。マージンに対する信頼区間を報告し、デザインを事前登録してください。従来の優越性比較については、オッズ比とp値ツールを参照してください。どのデザインが適しているか不明な場合は、テストセレクターをご利用ください。
e1 <- {e1}; n1 <- {n1}; e0 <- {e0}; n0 <- {n0} margin <- {margin}/100 p1 <- e1/n1; p0 <- e0/n0 se <- sqrt(p1*(1-p1)/n1 + p0*(1-p0)/n0) z <- (p1 - p0 + margin)/se # 非劣性 (値が大きいほど良い) c(diff = p1 - p0, z = z, p_one_sided = 1 - pnorm(z)) # 同等性 (TOST): z2 <- (margin - (p1 - p0))/se max(1 - pnorm(z), 1 - pnorm(z2)) # TOST p値ユーザーガイド
使用時期：二値アウトカムにおいて、新しい治療法が事前に規定されたマージンを超えて対照群より劣っていないこと（非劣性）、または2つの治療法の差がどちらの方向においてもマージン未満であることを示す場合（同等性、TOST）。
前提条件。マージンはデータを見る前にプロトコルで固定されており、臨床的に正当化される。ウォルド近似に十分なサンプルサイズである。
よくある間違い。データを見てからマージンを選択しないでください。セルが小さい場合や、割合が0%または100%に近い場合は、スコア法（ファリントン・マニング法）を使用してください。優越性検定で有意差が認められなかったとしても、同等性の証拠にはなりません。
実例
上記の「サンプルデータを読み込む」をクリックし、「分析を実行」をクリックすると、このテストの図、数式、解釈を含む完全な結果が表示されます。
参考情報
- Blackwelder WC. 臨床試験における帰無仮説の証明。Control Clin Trials. 1982;3:345-353.
- Schuirmann DJ. 平均バイオアベイラビリティの同等性を評価するための2つの片側検定法と検出力アプローチの比較。J Pharmacokinet Biopharm. 1987;15:657-680.
- Piaggio G, et al. 非劣性および同等性ランダム化試験の報告（CONSORT拡張版）。JAMA. 2012;308(24):2594-2604.
実施例
例１ ― 非劣性条件を満たした
新薬の標準薬との差は-1.2%で、95%信頼区間は-4.0%から+1.6%であり、事前に規定された非劣性マージンは5%である。信頼区間全体が-5%を上回っているため、新薬は非劣性であると宣言される。つまり、許容される有効性マージンを超える損失はない。
例２ ― 結果が不確定
同じ差の信頼区間が-6.5%から+0.5%だった場合、その区間の一部が-5%の許容範囲を下回ります。非劣性を主張することはできません。点推定値は近いように見えますが、データは許容できない有効性の低下と一致しています。
確認すべき前提条件
事前に規定され、正当な根拠に基づいたマージン。非劣性マージンまたは同等性マージン（非劣性マージンまたは同等性マージン）は、臨床的根拠に基づいて解析前に設定されなければならない。結果に合わせて選択されたマージンは、有効な試験とは言えない。
アッセイの感度。試験は、もし差が存在するならば、それを検出できるものでなければならない。そうでなければ、ずさんな試験は、単に情報が得られなかったという理由だけで、「非劣性」に見えてしまう可能性がある。
解析対象集団。ITT（intention-to-treat）解析は差異を希薄化させ、非劣性を示す方向に偏る傾向があるため、通常はプロトコル遵守解析も併せて報告される。
よくある間違い
データを確認した後にマージンを設定する
結果が非劣性となるように選択されたマージンは、循環的である。盲検解除前に、プロトコル内でそのマージンを確定し、正当化する必要がある。
非劣性と同等性を混同する
非劣性とは一方的な関係（劣っていない）であり、同等性とは双方向的な関係（劣っても優れてもいない）である。一方を他方と混同して報告することは、主張を誤って伝えることになる。
治療意図のみに頼る
ITT解析は非劣性を示す方向に偏る可能性があるため、規制当局はプロトコル遵守解析によっても同様の結論が裏付けられることを期待している。
有意差のない優越性検定を非劣性と解釈する
優越性を示せなかったことと、非劣性を示せたことは同じではない。後者は、信頼区間が許容範囲を上回ることを必要とし、これは別途事前に計画された分析である。
よくある質問
非劣性マージンとは何ですか？
これは、臨床的根拠に基づいて事前に設定された、許容できる最大の有効性低下値であり、これより低い値では、新しい治療法は容認できないほど劣っているとみなされる。
これは優越性テストとどう違うのですか？
優越性とは、新しい治療法が対照群よりも優れているかどうかを問うものであり、非劣性とは、その差が許容範囲を超えていないかどうかを問うものである。
なぜここではプロトコル遵守解析が重視されるのか？
治療意図に基づく解析では、グループ間の類似性が高くなりがちで、非劣性を示す方向に偏る可能性があるため、それを防ぐためにプロトコル遵守解析の結果が報告される。
結果はRとSASの結果と一致しますか？
はい。この計算ツールは、標準的な方法を用いて信頼区間とマージンを比較し、再現できるようにRコマンドを表示します。
参考情報
- Piaggio G、Elbourne DR、Pocock SJ、Evans SJW、Altman DG、他 非劣性および同等性に関するランダム化比較試験の報告：CONSORT 2010声明の拡張。 JAMA. 2012;308(24):2594–2604. PMID 23268518。
- Schumi J、Wittes JT。 鏡を通して見る世界：劣等感の否定を理解する。 トライアル。 2011; 12：106 PMID 21539749。
- 米国食品医薬品局。「有効性を確立するための非劣性臨床試験：業界向けガイダンス」。メリーランド州シルバー・スプリング：FDA；2016年。
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当社の博士号を持つ生物統計学者は、再現性のあるRの出力を用いて、非劣性試験および同等性試験の設計と分析（マージン正当化、サンプルサイズ、信頼区間分析など）を行います。