Análisis por intención de tratar frente a análisis por protocolo: una guía completa para investigadores clínicos (2026)

Un ensayo puede tener éxito según un análisis y fracasar según otro, y la diferencia a menudo radica en una única decisión metodológica tomada antes de la aleatorización de un solo paciente. El análisis por intención de tratar frente al análisis por protocolo es la decisión que determina qué participantes se tienen en cuenta para el resultado principal de un ensayo clínico, y moldea todo, desde las probabilidades de aprobación regulatoria hasta si un manuscrito supera la revisión por pares en una revista importante. Los editores rechazan artículos porque los autores etiquetan un conjunto de datos como "por intención de tratar" cuando en realidad excluye a las personas que abandonaron el estudio, o porque se informa un resultado por protocolo como si resolviera la pregunta que la aleatorización pretendía responder.

Lo que sigue analiza ambas poblaciones de análisis con el nivel de detalle que espera un revisor estadístico, incluyendo un ensayo real donde los dos enfoques produjeron conclusiones principales opuestas, un segundo ensayo real que ilustra por qué los estudios de no inferioridad tratan el protocolo por sí solo como algo más que una nota a pie de página, y las reglas de presentación de informes CONSORT 2025 publicadas este año que ahora nombran explícitamente la población de análisis en la lista de verificación.

Análisis por intención de tratar, análisis por intención de tratar modificado y análisis por protocolo: una visión general

Las directrices actuales de ICH y CONSORT determinan cómo difieren en la práctica las tres poblaciones de análisis, tal como se detalla en la tabla siguiente.

Qué incluye realmente el análisis por intención de tratar

El principio de intención de tratar mantiene a los participantes en el grupo al que fueron asignados aleatoriamente, sin importar lo que ocurra después. Esto incluye a quienes no tomaron ninguna pastilla, a los pacientes que cambiaron de grupo, a quienes retiraron su consentimiento antes del estudio, a los participantes que posteriormente fueron declarados no elegibles y a los casos con desviaciones importantes del protocolo. La asignación se fija en el momento de la aleatorización y no se modifica.

Esta regla se basa en las estadísticas, no en el juicio clínico. La aleatorización distribuye uniformemente los factores de confusión conocidos y desconocidos entre los grupos al inicio del estudio. Si se excluye a los participantes por algún motivo posterior a la aleatorización, ya sea por falta de adherencia o abandono, el sesgo de selección reaparece, puesto que las razones por las que las personas interrumpen el tratamiento rara vez son ajenas al tratamiento en sí o a su pronóstico subyacente. Una persona que interrumpe un fármaco activo debido a los efectos secundarios no es comparable a una persona que lo interrumpe por haberse mudado fuera del área de cobertura del ensayo. Tratar ambas situaciones de la misma manera, excluyéndolas del análisis, borra una distinción importante.

Un análisis completo por intención de tratar, realizado correctamente, maneja los datos de resultados faltantes mediante imputación en lugar de simplemente excluir a quienes tengan una laguna en su registro. El método de la última observación llevada adelante ha caído en desuso entre los reguladores. La imputación múltiple y los modelos de efectos mixtos para medidas repetidas son ahora la opción predeterminada para manejar los datos faltantes bajo un supuesto plausible de datos faltantes al azar. Planificar una estrategia para los datos faltantes antes de que comience un ensayo, y no después de que finalice la inscripción, es lo que distingue un análisis ITT defendible de un conjunto de datos ITT solo de nombre.

¿Qué mide el análisis por protocolo?

El análisis por protocolo limita el conjunto de datos a los participantes que completaron el ensayo de forma cercana a la prevista. Esto generalmente implica recibir el tratamiento asignado en la dosis adecuada durante el tiempo requerido, evitar desviaciones importantes del protocolo y recopilar datos de resultados en los momentos especificados. Definir qué se considera "cercano a lo previsto" no es posible una vez que se han revelado los datos. Una población por protocolo creada después de que los investigadores hayan visto los resultados es considerada por los organismos reguladores como manipulación analítica en lugar de metodología, y los revisores buscan específicamente evidencia de que las reglas de exclusión se incluyeron en el plan de análisis estadístico con antelación.

El análisis por protocolo responde a lo que algunos metodólogos denominan la pregunta explicativa. Si un paciente toma un medicamento exactamente como se le prescribió, ¿funciona biológicamente? En un ensayo de vacunas, esto se traduce en saber si la inmunización completa confiere protección, lo cual es fundamental para las afirmaciones de la etiqueta. En un ensayo de antibióticos, muestra si el medicamento elimina la infección con cada dosis. En ambos casos, el análisis por protocolo no es una nota a pie de página del análisis real, sino que es fundamental para la pregunta clínica que se plantea.

Su debilidad es igualmente crucial. La falta de adherencia y el abandono del tratamiento casi nunca son eventos aleatorios. Los pacientes que interrumpen un medicamento debido a efectos secundarios difieren sistemáticamente de aquellos que lo toleran bien, y los pacientes que abandonan el estudio porque su enfermedad progresa difieren sistemáticamente de aquellos que completan el seguimiento en buen estado de salud. Si se excluyen estos participantes, los dos grupos dejan de ser los grupos equilibrados que creó la aleatorización. Por lo tanto, las estimaciones por protocolo tienden a ser optimistas con mayor frecuencia, ya que la población por protocolo ha sido preseleccionada, en la práctica, tanto por su capacidad de adherencia como, frecuentemente, por un mejor pronóstico subyacente.

Marco de estimación por intención de tratar modificado y ICH E9(R1)

El análisis por intención de tratar modificado se sitúa entre los dos extremos. Incluye a todos los participantes aleatorizados, excepto aquellos excluidos según criterios clínicamente justificados y confirmados antes de la revelación del tratamiento. Las exclusiones típicas del análisis por intención de tratar modificado eliminan a los participantes que nunca recibieron una sola dosis del fármaco en estudio, a los que no cumplieron los criterios de elegibilidad después de la aleatorización y a los que se perdieron durante el seguimiento antes de cualquier evaluación posterior al inicio del estudio.

Los organismos reguladores aceptan el método mITT bajo tres condiciones. Las exclusiones deben estar predefinidas, en lugar de descubrirse convenientemente una vez recibidos los datos. La proporción de la población aleatorizada excluida debe ser pequeña, generalmente inferior al cinco o diez por ciento. Además, los criterios de exclusión no pueden correlacionarse con la asignación del tratamiento ni con el pronóstico. De hecho, la guía ICH E9(R1) recomienda abandonar por completo la denominación "mITT" y, en su lugar, describir directamente la población de análisis e indicar qué eventos intercurrentes se trataron y cómo, vinculados a un valor estimado definido formalmente.

Un estimador se compone de cinco elementos: la población estudiada, la variable de resultado, los tratamientos comparados, el manejo de los eventos intercurrentes y la medida resumen utilizada para expresar la comparación. La guía ICH E9(R1) establece cuatro estrategias para el manejo de eventos intercurrentes como la falta de adherencia.

• Estrategia de política de tratamiento. Considere el evento intercurrente como parte del resultado, que es, en efecto, lo que hace un análisis ITT completo.
• Estrategia hipotética. Calcula qué habría ocurrido si el evento intercurrente no se hubiera producido en absoluto.
• Estrategia de estrato principal. Limitar el análisis al subgrupo de participantes para quienes el evento no habría ocurrido, conceptualmente cercano al protocolo.
• Estrategia compuesta. Incorpore el evento intercurrente en sí mismo a la forma en que se define el resultado.

Un protocolo redactado bajo este marco establece de antemano qué parámetro se pretende medir en el ensayo y qué análisis se utiliza para ello, en lugar de dejar que los lectores deduzcan la respuesta a partir de una tabla de resultados. Las decisiones de diseño de ensayos controlados aleatorizados tomadas en la etapa del protocolo, incluida esta, son mucho más económicas si se toman en serio antes de la inscripción de participantes que si se corrigen después de obtener los datos.

Un ensayo clínico real donde el análisis por intención de tratar y el análisis según el tratamiento recibido discreparon.

Los datos del ensayo CABANA ilustran bien este punto. El ensayo aleatorizó a 2,204 pacientes con fibrilación auricular a ablación por catéter o terapia farmacológica y se ha convertido en un caso de estudio estándar sobre lo que sucede cuando la adherencia y el cambio de tratamiento son elevados. Su resultado por intención de tratar no mostró una ventaja estadísticamente significativa para la ablación en el criterio de valoración compuesto primario de muerte, accidente cerebrovascular incapacitante, hemorragia grave o paro cardíaco, con un 8.0 % para la ablación frente a un 9.2 % para la terapia farmacológica (cociente de riesgos instantáneos 0.86; IC del 95 %: 0.65 a 1.15).

El cruce de tratamientos en este ensayo fue lo suficientemente significativo como para tener relevancia. Aproximadamente el 9 % de los pacientes asignados a ablación nunca se sometieron al procedimiento, mientras que alrededor del 28 % de los pacientes asignados a terapia farmacológica cambiaron de tratamiento y recibieron ablación durante el seguimiento. Reagrupar a los pacientes según el tratamiento que recibieron realmente cambió considerablemente el panorama. Un análisis por intención de tratar mostró una reducción significativa en el criterio de valoración principal para la ablación, del 7.0 % frente al 10.9 % (cociente de riesgos instantáneos 0.67; IC del 95 %: 0.50 a 0.89).

La terminología es importante aquí. El análisis de apoyo de CABANA se basó en el tratamiento recibido, lo que significa que los pacientes se reagruparon según lo que realmente recibieron, independientemente de la asignación, lo cual difiere de un análisis estricto por protocolo que excluiría a los pacientes que cambiaron de tratamiento en lugar de reclasificarlos. Ambos enfoques sacrifican la protección que proporciona la aleatorización y ambos conllevan un mayor riesgo de sesgo que el resultado del análisis por intención de tratar (ITT), razón por la cual la conclusión publicada del ensayo se basa en el cociente de riesgos por intención de tratar y considera el hallazgo del tratamiento recibido como generador de hipótesis en lugar de confirmatorio. Un clínico que solo leyera la cifra del tratamiento recibido se llevaría una impresión sustancialmente más optimista de la ablación que la que respalda el ensayo en su conjunto.

Por qué los ensayos de no inferioridad necesitan tanto el análisis por intención de tratar como el análisis por protocolo.

Los ensayos de superioridad y los de no inferioridad abordan la falta de adherencia de forma opuesta, y esta asimetría constituye la excepción más importante a la regla de que "el análisis por intención de tratar siempre es el principal" en todo el campo. En un ensayo de superioridad, la falta de adherencia reduce el efecto real del tratamiento a cero, por lo que el análisis por intención de tratar ofrece una respuesta conservadora y cautelosa. En un ensayo de no inferioridad, la lógica se invierte. Reducir una diferencia real a cero hace que dos tratamientos desiguales parezcan más similares, lo que puede llevar a un ensayo a concluir erróneamente la no inferioridad. En otras palabras, una conducta negligente puede disfrazarse de un resultado exitoso. Un estudio de simulación de 2024, basado en datos reales de ensayos de no inferioridad, reveló que tanto el análisis por intención de tratar como el análisis por protocolo pueden generar estimaciones sesgadas una vez que la falta de adherencia difiere significativamente entre los grupos, razón por la cual ninguno de los dos enfoques por sí solo se considera suficiente en este diseño de ensayo.

REMoxTB, un ensayo de tratamiento de la tuberculosis, muestra tanto el riesgo como la protección en acción. Los investigadores asignaron aleatoriamente a 1,931 pacientes a un régimen estándar de seis meses o a uno de dos regímenes experimentales de cuatro meses que contenían moxifloxacino, y presentaron un análisis por protocolo y un análisis por intención de tratar modificado, en lugar de elegir uno. Los resultados favorables en la población por protocolo alcanzaron el 92 % en el grupo de control, en comparación con el 85 % y el 80 % en los dos grupos experimentales. Los datos del análisis por intención de tratar modificado mostraron resultados consistentes, con un 84 % para el grupo de control frente al 77 % y el 76 % para los regímenes experimentales. Ninguno de los análisis respaldó la no inferioridad de ninguno de los regímenes de cuatro meses, y dado que ambos enfoques coincidieron, los revisores pudieron confiar en que el resultado negativo no fue un artefacto de la población analizada.

La concordancia entre el análisis por intención de tratar (ITT) y el análisis por protocolo es informativa en sí misma, y ​​es lo que los reguladores esperan ver en una solicitud de no inferioridad, ya que la divergencia entre ambos plantea precisamente la preocupación de falsa equivalencia que se describe en esta sección. El estudio OVIVA, que comparó antibióticos orales con intravenosos para infecciones óseas y articulares en 1,054 pacientes, ofrece un ejemplo más claro de concordancia a favor del tratamiento. Tanto la población por intención de tratar como la población por protocolo respaldaron la no inferioridad de la terapia oral, con una tasa de fracaso del tratamiento de aproximadamente el 14 % en la terapia intravenosa frente al 13 % en la terapia oral en la cohorte aleatorizada completa, y un patrón similar en la población por protocolo más pequeña. Una declaración de no inferioridad basada en resultados concordantes entre el ITT y el análisis por protocolo, como la de OVIVA, tiene mucho más peso que una basada en cualquiera de los análisis por separado.

CONSORT 2025 y los nuevos requisitos de presentación de informes para su población de análisis.

Este año, CONSORT se rediseñó por primera vez desde 2010, y la nueva versión aborda directamente la cuestión de la intención de tratar frente a la del protocolo, utilizando un lenguaje que la lista de verificación de 2010 nunca empleó explícitamente. Hopewell y sus colegas publicaron CONSORT 2025 simultáneamente en BMJ, JAMA, The Lancet y Nature Medicine, ampliando la lista de verificación de 25 a 30 elementos y añadiendo una sección dedicada a la ciencia abierta que abarca el registro, el acceso a los protocolos y el intercambio de datos.

En lo que respecta a las poblaciones de análisis, el punto 21b ahora exige que los autores definan explícitamente cada población de análisis, indicando si un resultado determinado refleja la intención de tratar, el protocolo u otra población, y especificando quiénes están incluidos y en qué grupo. El punto 21c exige una explicación clara de cómo se manejaron los datos faltantes. Ninguno de estos requisitos es nuevo en esencia. Los investigadores que realizan ensayos clínicos rigurosos los han aplicado durante años. Lo que ha cambiado es que CONSORT ya no deja esto a la discreción del autor, oculta en el lenguaje general de los métodos estadísticos. Un editor de revista que revise un manuscrito según la lista de verificación CONSORT 2025 ahora puede marcar un artículo específicamente por no definir su población de análisis, un fallo menos evidente y más fácil de pasar por alto según la redacción de 2010.

Redactar correctamente esta sección de la metodología implica indicar la población analizada antes de presentar un solo resultado, y no defenderlo retroactivamente en la discusión después de que un revisor lo pregunte.

Cómo elegir el análisis adecuado para el diseño de su ensayo clínico.

El diseño del ensayo, más que la costumbre, determina el análisis primario adecuado. Las prácticas actuales en ensayos de superioridad regulatoria, ensayos de no inferioridad, estudios de vacunas y ensayos pragmáticos quirúrgicos o conductuales se muestran en la tabla a continuación.

Los diseños de ensayos que implican períodos de dosificación repetidos, como un diseño cruzado , añaden sus propias complejidades a esta tabla, ya que un participante puede no cumplir con el tratamiento en un período y cumplirlo completamente en el siguiente.

Errores comunes que debilitan una reclamación de ITT

Los revisores son importantes. Esa es la forma más común en que una afirmación "ITT" se desmorona bajo escrutinio. Si el número analizado es menor que el número aleatorizado, algo se excluyó, y un artículo que no explica qué y por qué genera sospecha en lugar de confianza. Un segundo error frecuente es finalizar los criterios de exclusión por protocolo después de la revelación de la asignación, lo que los reguladores y los revisores estadísticos consideran una señal de alerta, independientemente de lo razonables que parezcan los criterios de forma aislada. Las reglas de exclusión deben estar en el plan de análisis estadístico , bloqueadas antes de que nadie vea qué grupo tuvo mejores resultados. Una tercera práctica, cada vez más obsoleta, es utilizar por defecto la última observación llevada adelante para los datos faltantes en un análisis ITT. La imputación múltiple o los modelos de efectos mixtos para medidas repetidas son ahora el estándar esperado, y una presentación basada en LOCF sin análisis de sensibilidad en torno a esa elección generará objeciones metodológicas en la revisión por pares incluso antes de que se discuta la ciencia.

Las desviaciones del protocolo también merecen un análisis exhaustivo. Un ensayo que no registra ni informa sistemáticamente las desviaciones del protocolo no puede definir de forma creíble una población por protocolo posteriormente, ya que los criterios de exclusión carecen de coherencia. Documentar las desviaciones en el momento en que ocurren, en lugar de reconstruirlas de memoria durante el análisis, es lo que hace que un conjunto de datos por protocolo sea defendible, en lugar de simplemente conveniente.

Requisitos de publicación y reglamentarios en 2026

JAMA exige la divulgación de la población de análisis principal en la sección de Métodos, junto con una declaración de si se excluyó a algún participante aleatorizado y el motivo. NEJM exige un diagrama de flujo CONSORT para ensayos de grupos paralelos, y dicho diagrama ahora debe conciliarse con la convención de diagramas de flujo que siga la revista. Para las presentaciones regulatorias, la FDA espera que el conjunto de datos de eficacia principal sea la población ITT o mITT. La guía de farmacología clínica de la EMA sobre estimadores operacionaliza ICH E9(R1) para las solicitudes de autorización de comercialización, convirtiendo la divulgación del estimador en una parte formal del Módulo 5 del expediente CTD.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la diferencia entre el análisis por intención de tratar y el análisis por protocolo?
El análisis por intención de tratar examina a cada participante aleatorizado según el grupo al que fue asignado, independientemente de su adherencia al tratamiento, lo que preserva el equilibrio generado por la aleatorización. El análisis por protocolo restringe el análisis a los participantes que completaron el ensayo en gran medida según lo previsto, lo que permite estimar la eficacia en condiciones casi ideales, pero abre la puerta al sesgo de selección.

¿Por qué el análisis por intención de tratar es el análisis primario predeterminado?
Porque mantiene intacta la aleatorización. Excluir participantes en función de lo ocurrido después de la aleatorización, incluido el incumplimiento del tratamiento, rompe el equilibrio entre los grupos que la aleatorización se diseñó para garantizar. La guía ICH E9(R1) considera el análisis por intención de tratar, o un equivalente claramente definido según la estrategia de política de tratamiento, como el enfoque primario estándar para los ensayos de superioridad confirmatorios.

¿Cuándo deben informarse los resultados por protocolo junto con los resultados por intención de tratar?
Siempre como análisis de sensibilidad o de apoyo, no como un sustituto. Resulta especialmente importante en los ensayos de no inferioridad, donde ambos son prácticamente coprimarios, en los ensayos de vacunas que evalúan la eficacia tras una inmunización confirmada, y en cualquier ensayo donde la afirmación de la etiqueta dependa de los resultados obtenidos bajo un cumplimiento total del tratamiento.

¿Qué es el diagnóstico por intención de tratar modificado y lo aceptan los organismos reguladores?
El análisis por intención de tratar modificado excluye a una pequeña proporción predefinida de participantes aleatorizados, generalmente inferior al diez por ciento, según criterios establecidos antes de la revelación del tratamiento, como no haber recibido nunca una sola dosis. Los organismos reguladores lo aceptan cuando las exclusiones están predefinidas, justificadas clínicamente, son pequeñas y no guardan relación con la asignación del tratamiento ni con el pronóstico. De hecho, la guía ICH E9(R1) prefiere que los autores omitan la etiqueta «mITT» y describan directamente la población de análisis.

¿Qué significa que los resultados por intención de tratar y los resultados por protocolo no coincidan?
Esto indica que la falta de adherencia o el abandono no fueron aleatorios, lo que significa que las personas que abandonaron el ensayo diferían sistemáticamente de las que permanecieron. CABANA es el ejemplo documentado más claro, donde el cociente de riesgos por intención de tratar no mostró un beneficio significativo para la ablación, mientras que el análisis por tratamiento recibido sí mostró uno significativo. El resultado por intención de tratar se considera el hallazgo principal, y un resultado favorable por protocolo por sí solo no justifica un ensayo que no cumple con el criterio de intención de tratar.

¿Un análisis según el tratamiento recibido es lo mismo que un análisis por protocolo?
No, aunque ambos términos se usan indistintamente en la escritura informal. El método "por protocolo" excluye a los participantes que se desviaron del protocolo asignado. El método "según el tratamiento recibido" agrupa a cada participante según el tratamiento que realmente recibió, incluyendo los cruces, independientemente de la asignación. Ambos métodos se alejan de los grupos aleatorios y ambos conllevan un mayor riesgo de sesgo que el método "por intención de tratar", pero responden a preguntas sutilmente diferentes y un manuscrito cuidadoso no debería confundirlos.

¿Requiere la norma CONSORT 2025 que se informen tanto los datos por intención de tratar como los datos por protocolo?
El apartado 21b de CONSORT 2025 exige que cada población de análisis se nombre y defina explícitamente, independientemente de cuál se reporte en el ensayo. Para los ensayos de no inferioridad, se esperan tanto el análisis por intención de tratar como el análisis por protocolo. Para los ensayos de superioridad, se debe reportar el análisis por intención de tratar, y la mayoría de las revistas científicas importantes y prácticamente todas las agencias reguladoras recomiendan encarecidamente el análisis por protocolo como análisis de sensibilidad.

Referencias

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Equipo de investigación de Editverse | Actualizado en agosto de 2026