药物稳定性测试是监管机构强制执行的项目，旨在测量药物原料或制剂在特定温度和湿度条件下储存一段时间后，其鉴别、效价、纯度和质量的变化情况。测试结果用于支持产品标签上标注的保质期。国际人用药品注册技术协调会（ICH）的五项指南指导着这项工作的实践。ICH Q1A(R2)规定了常规小分子药物的储存条件和取样计划，ICH Q1B则针对光照条件。ICH Q5C单独涵盖生物技术和生物制品，因为大分子药物的降解机制与小分子药物不同，而ICH Q1E则定义了将原始稳定性数据转化为已批准保质期的统计方法。第六份文件ICH Q1F曾针对高温高湿气候设定了具体条件，但已于2006年6月正式撤销。然而，一些广为流传的在线稳定性测试指南仍然错误地引用了这一信息。
用简单的话
制药商无法简单地猜测药片、注射剂或疫苗在货架上能保持安全有效多久。他们会将产品的实际样品放入设定了特定温度和湿度的温湿度控制室中，有些模拟普通仓库的环境，有些则故意设置更高的温度和湿度以加速老化，然后按照固定的时间表取出，与最初的效力和纯度进行对比测试。通过追踪药物效力和纯度在数月或数年内的变化，并计算出药物有效性开始低于预设阈值的临界点，即可得出包装盒上印制的有效期。
药物稳定性测试究竟测量的是什么？
稳定性测试追踪药物原料或制剂随时间推移发生的四类变化。这些变化包括：含量测定值（活性成分的剩余量与标签标示量之比）、降解产物谱（生成哪些新的杂质及其数量）、物理属性（例如外观、溶出度、粒径和水分含量），以及对于生物制剂而言，通过功能性生物测定而非简单的浓度读数来测定的效价。稳定性指示方法是一种经过验证的分析程序，能够将完整药物与所有已知和合理预期的降解产物分离，从而将含量测定值的变化归因于真实的化学或物理变化，而非测量噪声。保质期并非分子的固定属性，而是一个与特定配方、容器密封系统和储存条件相关的统计估计值，如果这三个变量中的任何一个发生变化，保质期也会随之改变。稳定性数据与通过随机对照试验获得的临床疗效和安全性证据一起，构成上市申请的重要支柱，监管机构会将这两方面结合起来进行审查，而不是孤立地看待。
ICH Q1A(R2)：储存条件和检测频率
ICH Q1A(R2) 明确适用于气候带 I 和 II，规定了室温下一般药品的三种主要储存条件。长期试验在 25°C ± 2°C 和 60% RH ± 5% 的条件下进行，或者由申办方选择在 30°C ± 2°C 和 65% RH ± 5% 的条件下进行。加速试验在 40°C ± 2°C 和 75% RH ± 5% 的条件下进行。中期试验仅在加速试验数据出现显著变化时才需要进行，其在 30°C ± 2°C 和 65% RH ± 5% 的条件下进行。冷藏药品采用单独的方案，长期储存在 5°C ± 3°C 的条件下，并配合在 25°C ± 2°C 和 60% RH ± 5% 的条件下进行加速试验。冷冻产品储存在 -20°C ± 5°C 的温度下，完全没有加速降解的措施，因为在冰点以下没有科学上有意义的方法来加速降解。
| Condition | 温度 | 湿度系统 | 典型持续时间 |
|---|---|---|---|
| 长期 | 25°C±2°C | 60% 相对湿度± 5% | 提交时至少12个月 |
| 中级 | 30°C±2°C | 65% 相对湿度± 5% | 6个月，仅当加速试验数据显示出显著变化时才适用。 |
| 加速 | 40°C±2°C | 75% 相对湿度± 5% | 6个月，至少3个时间点 |
测试频率遵循固定的时间表，而非研究人员的随意决定。样品在第一年每三个月从试验箱中取出一次，第二年每六个月取出一次，之后每年一次，直至拟定的保质期结束。新药申请需要至少来自三个主要批次的十二个月长期数据，以及六个月的加速试验数据才能提交，剩余的长期数据则用于上市后稳定性研究方案，而非在申请前生成。吸入器和某些塑料瓶等半透性容器增加了第四个变量，因为这些包装会缓慢渗漏水蒸气。它们需要在低湿度条件下进行测试，长期测试条件为25°C/40% RH或30°C/35% RH，加速测试条件为40°C/不超过25% RH。如果在标准湿度水平下进行评估，则会低估水分损失。药物研发项目为了平衡这一测试时间表和更广泛的临床试验时间表，通常会采用适应性临床试验设计，以确保在不影响任何数据集的情况下跟上进度。
气候带与 ICH Q1F 的撤回
气候带的划分源于对不同区域平均动力学温度的分析，将世界划分为若干区域，从温带（I区，大致涵盖北欧和加拿大常用的储存条件）到炎热潮湿（IV区，覆盖南亚和东南亚、西非以及中美洲的大部分地区）。国际化学品管理规范（ICH）最初在其Q1A(R2)中仅针对I区和II区，并发布了单独的指南Q1F，用于定义III区和IV区的稳定性数据包。然而，在2006年6月，ICH指导委员会发现成员区域的做法已经偏离了该指南，一些国家主管机构独立采用了更为严格的储存条件，例如炎热潮湿气候下30°C和75%相对湿度，而非Q1F建议的30°C/65%相对湿度。因此，该指南被撤回。
目前，III区和IV区的要求由各个监管机构和世界卫生组织负责，而非统一的ICH指南。尽管现行ICH指南并未直接规定30°C/75% RH的稳定性试验箱条件，但在提交给中东、非洲和部分亚洲地区的申请文件中，该条件仍然很常见。申办方在多个地区提交申请时，通常会采用更为严格的条件来同时满足所有市场的要求，而不是重复设置试验箱。这种权宜之计早于Q1F指南，并且一直沿用至今。任何将“ICH Q1F”列为现行要求的资料，实际上都是在描述ICH二十年前就已从其指南中移除的文件。
ICH Q1B 项下的光稳定性测试要求
光照会通过与高温高湿相同的化学途径降解某些药物成分，因此ICH Q1B将光稳定性研究分为两个不同的阶段。首先进行强制降解研究，使用可变且通常极端的光照条件，其目的仅在于识别降解途径并支持分析方法的开发。一旦出现广泛的分解，研究人员可能会提前停止研究，因为其目标是发现降解途径，而不是得出合格或不合格的结果。确认性测试则遵循固定的方案，在两种ICH认可的光源下，将样品暴露于不少于1.2万勒克斯小时的可见光和不少于每平方米200瓦小时的近紫外光能量下，从而确保不同申办方和实验室之间结果的直接可比性。
产品在确认性光稳定性测试中表现出显著变化并不一定意味着研发失败。这通常意味着配方需要使用耐光初级包装（例如琥珀色玻璃瓶或不透明泡罩包装），或者使用带有避光储存指示的二级包装盒。这些都是常见且完全可以接受的结果，而非审批障碍。
为什么生物制品在ICH Q5C下需要不同的稳定性测试方法
细胞因子、促红细胞生成素、血浆因子、生长因子、胰岛素、单克隆抗体和疫苗属于ICH Q5C而非Q1A(R2)范畴，因为蛋白质的降解机制包括聚集、脱酰胺、氧化和片段化，而加速小分子方案无法可靠地预测这些机制。Kaur在2021年发表于《生物技术评论》(Critical Reviews in Biotechnology)的综述中阐述了为什么实时、真实条件下的稳定性数据对生物制剂的监管比对传统药物更具重要意义。将单克隆抗体加热至40°C很少能模拟其在冷藏条件下的降解途径，而小分子药物则不同，热加速通常能近似模拟相同的化学反应，只是速度更快。
生物活性测定与理化表征一样，是所有生物制剂稳定性研究项目的重要组成部分。这是因为，分子在常规测定中可能保持其预期的质量和电荷分布，但却失去了使其具有生物活性的折叠结构。Pegues 及其同事在 2022 年发表于《药物研究》杂志的一项研究中对此进行了具体论证。该研究表明，聚山梨醇酯 80（一种广泛用于稳定治疗性蛋白制剂的表面活性剂）的特定脂肪酸组成会直接影响其在应力条件下的颗粒形成和降解特性，这意味着两批“相同”的辅料可能会产生显著不同的稳定性结果。生物类似药项目在此基础上增加了可比性要求，因为生物类似药的稳定性必须在分析和功能上与其参考产品等效，而不仅仅是自身可以接受。 Cantin 及其同事于 2023 年在《药物研发》杂志上发表了一项关于拟议的 ustekinumab 生物类似药的可比性研究，该研究表明监管机构现在对这种特定比较的测试深度，这项工作通常依赖于药理学中其他地方使用的相同交叉试验设计，以控制患者层面的变异性。
如何根据稳定性试验数据计算保质期（ICH Q1E）
ICH Q1E 通过回归分析，将不同时间点的检测结果表格转化为一个单一且可靠的有效期，而非在每个抽样点进行简单的合格/不合格检查。分析人员将定量属性（通常为检测百分比）随时间变化绘制成图表，对长期数据拟合回归线，并计算单侧 95% 置信限。该置信限采用随时间递减的属性（例如效价）的下限值，以及随时间递增的属性（例如特定杂质）的上限值。有效期定义为置信限值与预设验收标准相交的最早时间点，而非平均值与验收标准相交的时间点。因此，数据波动较大的批次比结果更稳定、更可重复的批次，其建议有效期更短。
加速试验条件下的显著变化是决定是否必须进行中期试验的触发条件，ICH Q1A(R2) 对此进行了精确定义，而非依赖主观判断。以下六种结果均被视为显著变化：生物制剂或免疫制剂的含量测定值较初始值变化5%以上，或未达到效价标准。此外，任何降解产物超过其自身验收标准、外观或物理/功能性试验不合格、pH值验收标准不合格，或12个剂量单位的溶出度试验不合格，也构成显著变化。如果产品在加速试验6个月后未发生显著变化，则其预期保质期通常可以超过仅凭长期数据在申报时所能支持的保质期，前提是后续需进行长期试验以验证该预期。
强制降解研究和稳定性指示方法
监管指南描述了稳定性指示方法必须达到的目标，但并未具体说明如何设计强制降解研究来实现这些目标。2023 年发表在《药物科学杂志》（Journal of Pharmaceutical Sciences）上的一份行业和监管共识文件旨在弥补这一空白。Zelesky 和来自各大制药公司的 16 位合作者提出了选择强制降解终点而非无限期降解样品的科学依据。他们认为，过度降解分子会产生在实际储存条件下不会形成的二级和三级降解产物，因此会使方法验证复杂化而非澄清。他们推荐的做法是将施加的降解程度与当前的分析目的联系起来。方法开发需要足够的降解程度来挑战峰分离，而杂质鉴定则只需要足以产生在实际保质期内预期的特定降解产物的降解程度即可。
2023 年发表于《色谱科学杂志》(Journal of Chromatographic Science)的一篇独立综述，聚焦于抗癫痫药物制剂，将强制降解与 ICH Q1A(R2) 中使用的加速基准条件挂钩，即压力条件被描述为“比”40°C ± 2°C 和 75% ± 5% 相对湿度“更严苛”。强制降解最好理解为申办方为延长药物保质期而进行的加速测试的强化版本，而非一项无关的实验室实验。在研发早期阶段，这一步骤出错代价高昂。一种基于不完整降解曲线验证的稳定性指示方法，可能在研发过程中通过了所有监管检查点，但当长期批次中出现原始研究中从未产生过的真实降解产物时，仍然会失效。申办方和合同实验室在同行评审期刊上发表新型稳定性指示方法时，通常会选择Editverse 的论文撰写服务来准备期刊投稿，而不是将验证数据保留在内部。
新版ICH Q1指南及2026年的变化
2022年11月，ICH通过了一份概念文件，将Q1A、Q1B、Q1C、Q1D、Q1E和Q5C合并为一个单一的综合指南，旨在解决该概念文件本身所描述的因维护六个独立文件而导致的解读问题，这些文件原本的设计目的并非相互引用。该草案于2025年4月30日发布，进入第二阶段公众咨询。草案明确涵盖了稳定性建模和基于风险的方法，以及先进疗法药品和细胞与基因疗法，这些类别在Q1A上次修订时并不存在。FDA于2025年6月24日通过《联邦公报》启动了公众评议期，评议期于2025年7月30日结束，ICH于2025年8月8日发布了收到的意见摘要。
截至2026年8月本次更新时，新的ICH Q1指南仍处于第二阶段草案阶段（Step 2b），ICH Q1A(R2)仍是申办方必须遵循的具有法律约束力的现行标准。专家工作组自身的2026年工作计划也证实，该修订仍在积极开发中，尚未最终定稿，因此任何声称整合后的Q1指南已取代Q1A(R2)的说法都超前于实际的监管流程。今年准备新申请的申办方应直接关注ICH和FDA的指南页面，而非依赖单一摘要，因为一旦确定过渡日期，它将按照既定时间表适用于新申请，而非追溯既往。如果申办方需要更新CTD模块3.2.P.8稳定性部分，以反映当前适用的指南而非最终的整合指南，则可借助Editverse的临床研究文档服务，确保该部分与提交申请时适用的标准保持一致。
稳定性测试失败：召回、成本和患者风险
稳定性数据不足不仅会延误申报，还可能导致已获批准的产品在后期被撤出市场。2018年10月，Hospira公司在对已上市批次的注射麻醉剂Amidate（依托咪酯）进行稳定性测试后，发现其降解情况超出规格，随后该公司主动召回了超过24,000剂产品。威斯康星大学麦迪逊分校药学院的稳定性项目设计继续教育材料中记录了这一案例。常规的上市后测试恰好发现了问题，这正是该项目的设计初衷。此次召回表明监测系统运行良好而非失效，但其运营影响仍然对供应链造成了沉重打击。医院药房将无法获得急诊麻醉药物，且没有即时替代品；生产基地必须完成全面的不合格调查才能从该生产线放行下一个批次；而且，药物短缺通常会持续数月之久，远超召回通知本身。
但这并不会改变赞助商的根本动机。在产品获批前收集完整、真实的稳定性数据，其成本远低于产品获批后处理召回、不合格调查和短缺问题的成本。
剂型特异性稳定性测试注意事项
片剂和胶囊等固体口服剂型的主要稳定性风险在于吸湿、溶出度漂移和硬度变化。固体制剂的注册稳定性方案通常包括至少三个批次，其中两个批次需进行中试或更大规模的试验，并在标准的长期和加速条件下储存，并在每个取样点进行溶出度测试。液体制剂的风险特征则转向pH值漂移、微生物生长和难溶性活性成分沉淀，因此防腐剂有效性测试和抗菌挑战试验通常与标准化学分析同时进行，而非事后补充。注射剂产品还需进行无菌保证、颗粒物计数和容器密封完整性测试，因为注射剂的稳定性失效可能会引入固体口服剂型所不存在的污染风险。
包装选择对所有三个类别的影响远超赞助商在研发初期的预期。例如，一种对水分敏感的片剂，如果装在不含干燥剂的高密度聚乙烯瓶中，可能无法通过长期稳定性测试；而同样的片剂如果装在泡罩包装中则能通过测试。这并非因为配方发生了变化，而是因为控制水分渗入的容器密封系统发生了改变。在关键稳定性研究开始之前（而不是之后）选择最终的商业包装，可以避免常见的、代价高昂的情况：对一个实际上从未改变的配方重新进行完整的稳定性试验。
需要符合ICH标准的稳定性研究文件吗？
Editverse 为 FDA 和 EMA 提交申请，编写符合 ICH Q1A(R2) 标准的稳定性方案、不合格调查报告和 CMC 监管申报文件。
Editverse 研究团队 | 更新于 2026 年 8 月
负责准备符合ICH标准的稳定性章节、超标调查报告或完整CTD模块3申报文件的法规事务团队和CMC作者可以直接使用Editverse的临床研究文档服务。从事药物研发药代动力学方面的读者也可能发现，药代动力学建模中的统计方法指南对于稳定性及降解动力学研究中常用的房室分析非常有用。
常見問題解答
什么是药物稳定性测试？它对监管审批有何重要意义？
药物稳定性测试旨在测量药物活性成分或制剂在特定储存条件下，其鉴别、效价、纯度和质量随时间推移发生的变化。监管机构要求所有新药申请、生物制品许可申请和上市后补充申请均需提供此项数据，因为它决定了产品标签上标注的有效期。
ICH Q1A(R2) 的三个主要储存条件是什么？
长期测试条件为 25°C ± 2°C 和 60% RH ± 5%。加速测试条件为 40°C ± 2°C 和 75% RH ± 5%。中期测试仅在加速测试数据出现显著变化时需要进行，测试条件为 30°C ± 2°C 和 65% RH ± 5%。
在研究过程中，稳定性样品多久测试一次？
第一年每三个月进行一次样品检测，第二年每六个月进行一次，之后每年进行一次，直至拟定保质期结束。新药申请至少需要三个主要批次的十二个月长期数据，以及六个月的加速试验数据才能提交。
根据 ICH Q1A(R2) 的规定，什么才算重大变更？
在加速条件下，显著变化是指测定值较初始值偏移5%，或生物制剂或免疫制剂的效价不符合验收标准。此外，显著变化还包括任何降解产物超过验收标准、外观或物理或功能测试不合格、pH值不符合验收标准，或12个剂量单位的溶出度测试不合格。
ICH Q1F 对于炎热潮湿气候区是否仍然有效？
不。ICH Q1F于2006年6月被撤销，原因是成员区域与该标准出现分歧，一些国家主管部门对III区和IV区的储存条件要求苛刻，例如30°C和75%相对湿度。现在，这些区域的管理责任由各个监管机构和世界卫生组织承担，而不是由单一的ICH文件承担。
ICH Q5C 下生物制品的稳定性测试有何不同？
生物制剂（如单克隆抗体、胰岛素和疫苗）的降解机制包括聚集、脱酰胺、氧化和碎片化，而加速小分子测试无法可靠地预测这些降解，因此，实时、真实条件下的数据和基于生物测定的效力测试比传统药物具有更大的监管意义。
根据ICH Q1B标准进行的光稳定性测试需要哪些条件？
确认性光稳定性测试将样品暴露于不少于 1.2 万勒克斯小时的可见光和不少于每平方米 200 瓦小时的近紫外线能量下。如果产品出现显著变化，通常需要使用耐光包装或贴上避光储存标签，而不是重新配制。
如何根据ICH Q1E中的稳定性数据计算保质期？
ICH Q1E采用长期数据的回归分析，计算所跟踪定量属性的单侧95%置信限。保质期定义为该置信限与预先设定的验收标准相交的最早时间点。
新的ICH Q1综合指南是否已经生效？
不。截至2026年8月，旨在将Q1A、Q1B、Q1C、Q1D、Q1E和Q5C合并为一份文件的新ICH Q1指南仍处于第二阶段草案阶段（Step 2b）。ICH Q1A(R2)仍然是目前具有法律效力的标准，申办方必须遵循。
如果稳定性测试在产品上市后才发现问题，会发生什么？
上市后稳定性监测如果检测到超出规格的降解，可能会触发自愿召回，例如 Hospira 公司在 2018 年 10 月召回了超过 24,000 单位的注射麻醉剂 Amidate。此次召回表明监测系统运行正常，但仍然造成了供应短缺，并且需要对超出规格的情况进行全面调查。