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Calculateur de tests de non-infériorité et d'équivalence
Vérifiez si un nouveau traitement n'est pas inacceptablement moins efficace qu'un comparateur : définissez une marge, puis comparez-la à l'intervalle de confiance, en utilisant la commande R exacte correspondant au résultat. Un guide d'interprétation complet est fourni ci-dessous. Validé avec R 4.3.3.
En mots simples
Un test de non-infériorité pose une question différente du test de supériorité habituel : non pas « le nouveau traitement est-il meilleur ? » mais « n’est-il pas moins efficace que le traitement standard que ne le suggère une marge acceptable ? » Cette marge, définie à l’avance, correspond à la perte d’efficacité maximale que vous êtes prêt à tolérer en échange d’autres avantages tels qu’un coût moindre ou moins d’effets secondaires.
Un test d'équivalence est encore plus rigoureux : il exige que le nouveau traitement ne soit ni significativement moins bon ni significativement meilleur, l'intervalle de confiance étant entièrement contenu dans une marge prédéfinie. Dans les deux cas, la conclusion repose sur la position de l'intervalle de confiance par rapport à cette marge, et non sur la p-valeur d'une différence nulle.
Quand utiliser les tests de non-infériorité et d'équivalence
Utilisez un modèle de non-infériorité lorsqu'un nouveau traitement ne devrait pas surpasser le traitement de référence en termes d'efficacité, mais offre d'autres avantages, et que vous souhaitez démontrer qu'il ne présente pas d'inconvénients majeurs. Utilisez un modèle d'équivalence — courant dans les études de bioéquivalence et de biosimilaires — lorsque vous devez démontrer que deux traitements sont interchangeables à une marge près.
La marge doit être justifiée cliniquement et fixée avant l'analyse des données ; la choisir ultérieurement invalide le test. Indiquez l' intervalle de confiance relatif à la marge et pré-enregistrez le protocole. Pour une comparaison de supériorité classique, consultez nos outils de calcul du rapport de cotes et de la valeur p . Vous hésitez sur le protocole le plus approprié ? Notre outil de sélection de tests peut vous aider.
e1 <- {e1}; n1 <- {n1}; e0 <- {e0}; n0 <- {n0}; margin <- {margin}/100; p1 <- e1/n1; p0 <- e0/n0; se <- sqrt(p1*(1-p1)/n1 + p0*(1-p0)/n0); z <- (p1 - p0 + margin)/se; # non-infériorité (plus la valeur est élevée, mieux c'est); c(diff = p1 - p0, z = z, p_one_sided = 1 - pnorm(z)); # Équivalence (TOST) : z2 <- (margin - (p1 - p0))/se; max(1 - pnorm(z), 1 - pnorm(z2)); # Valeur p du test TOSTMode d'emploi
Quand l'utiliser. Démontrer qu'un nouveau traitement n'est pas inférieur au traitement témoin de plus d'une marge prédéfinie (non-infériorité), ou que deux traitements diffèrent de moins de cette marge dans les deux sens (équivalence, TOST), pour un résultat binaire.
Hypothèses. La marge a été fixée dans le protocole avant l'obtention des données et est justifiée cliniquement ; échantillons suffisamment grands pour l'approximation de Wald.
Erreurs fréquentes. Ne choisissez pas la marge après avoir examiné les données. En cas de petits effectifs ou de taux proches de 0 ou 100 %, utilisez une méthode de score (Farrington-Manning). L'absence de signification statistique dans un test de supériorité ne constitue pas une preuve d'équivalence.
Exemple concret
Cliquez sur « Charger les données d'exemple » ci-dessus, puis sur « Lancer l'analyse » pour afficher un résultat complet avec figure, formule et interprétation pour ce test.
Références
- Blackwelder WC. Démontrer l'hypothèse nulle dans les essais cliniques. Control Clin Trials. 1982;3:345-353.
- Schuirmann DJ. Comparaison de la procédure des deux tests unilatéraux et de l'approche par la puissance pour évaluer l'équivalence de la biodisponibilité moyenne. J Pharmacokinet Biopharm. 1987;15:657-680.
- Piaggio G, et al. Rapport des essais randomisés de non-infériorité et d'équivalence (extension CONSORT). JAMA. 2012;308(24):2594-2604.
Exemples travaillés
Exemple 1 — Non-infériorité démontrée
La différence d'un nouveau médicament par rapport au traitement de référence est de −1.2 % avec un intervalle de confiance à 95 % allant de −4.0 % à +1.6 %, et la marge de non-infériorité prédéfinie est de 5 %. Comme l'intervalle est entièrement supérieur à −5 %, le nouveau médicament est déclaré non inférieur : son efficacité ne dépasse pas la marge tolérable.
Exemple 2 — Résultat non concluant
Si la même différence avait un intervalle de confiance de −6.5 % à +0.5 %, une partie de cet intervalle se situe en dessous de la marge de −5 %. La non-infériorité ne peut être établie : les données sont compatibles avec une perte d’efficacité inacceptable, même si l’estimation ponctuelle semble proche.
Hypothèses à vérifier
Une marge prédéfinie et justifiée. La marge de non-infériorité ou d'équivalence doit être fixée avant l'analyse sur des bases cliniques. Une marge choisie en fonction du résultat ne constitue pas un test valide.
Sensibilité du test. L’essai doit pouvoir détecter une différence, si elle existe ; sinon, une étude bâclée peut paraître « non inférieure » simplement parce qu’elle n’a pas fourni d’informations.
Population analysée. L’analyse en intention de traiter tend à atténuer les différences et peut biaiser les résultats en faveur de la non-infériorité ; c’est pourquoi une analyse par protocole est généralement présentée en parallèle.
Erreurs courantes
Définir la marge après avoir visualisé les données
Une marge choisie pour obtenir un résultat de non-infériorité est circulaire. Elle doit être fixée et justifiée dans le protocole avant la levée de l'aveugle.
Confondre non-infériorité et équivalence
La non-infériorité est unilatérale (aucun élément n'est pire que l'autre) ; l'équivalence est bilatérale (aucun élément n'est meilleur ni pire que l'autre). Présenter l'une comme l'autre revient à induire en erreur.
Se fier uniquement à l'intention de traiter
Étant donné que l'analyse en intention de traiter (ITT) peut biaiser en faveur de la non-infériorité, les autorités réglementaires exigent également une analyse par protocole pour étayer cette conclusion.
Interpréter un test de supériorité non significatif comme un test de non-infériorité
Ne pas démontrer de supériorité ne signifie pas démontrer de non-infériorité. Cette dernière exige que l'intervalle se situe au-dessus de la marge, ce qui nécessite une analyse distincte et préétablie.
Questions fréquemment posées
Qu’est-ce que la marge de non-infériorité ?
Il s'agit de la perte d'efficacité maximale acceptable, fixée à l'avance sur des bases cliniques, en deçà de laquelle le nouveau traitement serait considéré comme inacceptablement moins efficace.
En quoi cela diffère-t-il d'un test de supériorité ?
La supériorité vise à déterminer si le nouveau traitement est meilleur que le traitement témoin ; la non-infériorité vise à déterminer s’il n’est pas pire que la marge observée.
Pourquoi l'analyse par protocole est-elle mise en avant ici ?
L’analyse en intention de traiter tend à rendre les groupes plus similaires, ce qui peut biaiser les résultats en faveur de la non-infériorité ; c’est pourquoi les résultats par protocole sont rapportés afin de se prémunir contre ce biais.
Le résultat correspond-il à celui obtenu avec R et SAS ?
Oui. La calculatrice compare l'intervalle de confiance à la marge selon la méthode standard et affiche la commande R pour que vous puissiez reproduire le résultat.
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Références
- Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SJW, Altman DG, et al. Rapport sur les essais randomisés de non-infériorité et d'équivalence : extension de la déclaration CONSORT 2010. JAMA. 2012;308(24):2594–2604. PMID 23268518.
- Schumi J, Wittes JT. De l'autre côté du miroir : comprendre la non-infériorité. Essais. 2011; 12: 106. PMID 21539749.
- Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA). Essais cliniques de non-infériorité pour établir l'efficacité : recommandations à l'intention de l'industrie. Silver Spring, MD : FDA ; 2016.
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