Diseños de ensayos clínicos adaptativos: tipos, directrices de la FDA y un ensayo real reanalizado.

Publicado el 20 de junio de 2026 | Última actualización: 3 de noviembre de 2026

¿Qué son los diseños de ensayos clínicos adaptativos?

La FDA define un diseño adaptativo como un diseño de ensayo clínico que permite modificaciones planificadas prospectivamente a uno o más aspectos del diseño, basándose en los datos acumulados de los sujetos del ensayo. ¹ La definición se resume en dos palabras. Prospectivamente significa que la adaptación se planifica y sus detalles se especifican antes de cualquier análisis comparativo de los datos acumulados, y en casi todos los casos se describe en el protocolo y en un plan de análisis estadístico independiente antes de que comience el ensayo. ¹ Un ensayo con muestra fija, por el contrario, tiene un tamaño de muestra total objetivo o un número de eventos establecido en la etapa de diseño y no está sujeto a una adaptación planificada. ¹

Un análisis intermedio, según la terminología de la FDA, es cualquier examen de datos de sujetos mientras el ensayo está en curso, y es comparativo cuando se identifican los grupos de tratamiento, incluso con códigos como A y B. ¹ Esta distinción es importante más adelante, porque las adaptaciones basadas en datos no comparativos tienen propiedades de error diferentes a las adaptaciones basadas en datos comparativos. ¹

Qué pueden ofrecer los diseños adaptativos y cuánto cuestan.

La FDA agrupa las posibles ventajas en cuatro categorías y describe las limitaciones en una sección aparte. ¹

• Eficiencia estadística. Los diseños secuenciales grupales y los diseños adaptativos al tamaño de la muestra pueden ofrecer mayor potencia que un diseño no adaptativo comparable, o la misma potencia con un tamaño de muestra esperado menor o una duración esperada más corta.¹
• Consideraciones éticas. Interrumpir un ensayo clínico prematuramente, cuando es improbable que demuestre su eficacia, puede reducir el número de pacientes expuestos a un tratamiento experimental ineficaz.¹
• Mayor comprensión de los efectos de los fármacos. Los diseños de enriquecimiento y selección de dosis pueden responder a preguntas más amplias de las que permitiría un diseño fijo con tamaños de muestra factibles.¹
• Aceptabilidad para las partes interesadas. Un diseño adaptativo puede considerarse más aceptable que un diseño no adaptativo comparable debido a la mayor flexibilidad: los patrocinadores podrían estar más dispuestos a comprometerse con un ensayo que permita modificaciones de diseño planificadas, y los pacientes podrían estar más dispuestos a participar en ensayos que utilicen la aleatorización adaptativa a la respuesta.¹
• Limitaciones. Se necesitan métodos de análisis específicos para evitar errores inflados y estimaciones sesgadas; el tamaño mínimo y esperado de la muestra puede disminuir mientras que el máximo aumenta, y la logística para limitar el acceso a los resultados provisionales añade costes.¹

Tipos de diseños de ensayos clínicos adaptativos

La tabla sigue las directrices de la FDA y enumera qué puede cambiar cada diseño y la principal preocupación para cada uno. ¹

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Para obtener una descripción general más amplia y en lenguaje sencillo, consulte la explicación de los diseños adaptativos en los ensayos clínicos.

Ejemplos que cita la FDA

La guía ilustra los diseños con ensayos específicos, cada uno descrito allí de la siguiente manera. ¹

• Eliprodil, traumatismo craneoencefálico. Un análisis intermedio de datos combinados no comparativos dio lugar a un aumento del tamaño de la muestra de 400 a 450 pacientes.¹
• PARADIGM-HF, insuficiencia cardíaca. Tres análisis intermedios planificados con reglas de interrupción por eficacia redujeron el tamaño de la muestra y la duración previstos; el ensayo se detuvo después del tercer análisis intermedio porque se había superado el límite de superioridad.¹
• Vacuna nonavalente contra el VPH. Un análisis intermedio seleccionó una de las tres formulaciones de dosis para pasar a la segunda etapa.¹
• ESTAMPIDA, cáncer de próstata. Se podrían realizar múltiples análisis intermedios para descartar los brazos que obtuvieron malos resultados, utilizando un grupo de control común.¹
• PREVAIL II, enfermedad por el virus del Ébola. Se utilizó un diseño adaptativo bayesiano con análisis intermedios planificados después de que cada 2 pacientes completaran el estudio y sin tomar ninguna medida antes de que se reclutaran 12 pacientes por grupo.¹

Cada punto refleja la descripción de la FDA, no una relectura de los documentos originales del ensayo. ¹

Diseños de determinación de dosis, aleatorización y bayesianos

El método de reevaluación continua es un enfoque para aumentar las dosis de forma adaptativa en ensayos de fase temprana basándose en las toxicidades observadas, para estimar la dosis máxima tolerada. ¹ La FDA también advierte que las normas que permiten aumentar rápidamente las dosis podrían exponer a los sujetos a dosis inseguras, por lo que la velocidad de aumento debe considerarse en el diseño. ¹ Para la asignación, los métodos adaptativos de covariables, como la minimización, promueven el equilibrio en las características basales, mientras que la aleatorización adaptativa a la respuesta modifica la asignación a medida que se acumulan los resultados y funciona mejor cuando estos se conocen rápidamente. ¹ Los diseños adaptativos bayesianos constituyen una amplia familia: modelado predictivo para gobernar las decisiones intermedias, relaciones dosis-respuesta asumidas, préstamo de fuentes externas y probabilidades posteriores como criterios de éxito. Se aplican los mismos principios que para otros diseños adaptativos, y a menudo se necesita simulación para estimar sus características operativas. ¹

Qué esperan la FDA, la EMA y el ICH de un ensayo adaptativo.

Tres documentos normativos y una guía de presentación de informes dan forma a la práctica. Cada fila de la tabla se limita al contenido del documento citado.

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La FDA organiza sus directrices en torno a cuatro principios para los ensayos destinados a proporcionar evidencia sustancial de eficacia: la probabilidad de conclusiones erróneas debe controlarse adecuadamente, la estimación de los efectos del tratamiento debe ser suficientemente fiable, los detalles del diseño deben estar completamente preespecificados y la integridad del ensayo debe mantenerse adecuadamente.^¹ El documento de reflexión de la EMA añade que el uso de un diseño adaptativo implica que los métodos controlen el error de tipo I preespecificado, proporcionen estimaciones e intervalos de confianza correctos y planifiquen una evaluación de la homogeneidad de los resultados de las diferentes etapas.^⁵ También afirma que los diseños adaptativos no deben considerarse un medio para aliviar la carga de una planificación rigurosa.^⁵

Un caso real: El ensayo SHINE bajo dos diseños adaptativos

El ensayo SHINE (Stroke Hyperglycemia Insulin Network Effort) comparó el control intensivo de la glucosa con el tratamiento estándar en pacientes con hiperglucemia y accidente cerebrovascular. El resultado primario fue un resultado neurológico favorable a los 90 días. El tamaño máximo de la muestra fue de 1,400 pacientes, lo que proporcionó una potencia del 80 % para detectar un aumento del 25 % con el tratamiento estándar al 32 % con el control intensivo mediante una prueba bilateral con un nivel de significación del 5 %. ³ Broglio y sus colegas publicaron una comparación de acceso abierto (CC BY 4.0) del diseño frecuentista que se ejecutó con una alternativa bayesiana especificada de antemano, utilizando los datos reales de los pacientes. ³

Cómo funcionó el diseño SHINE implementado

El estudio SHINE empleó un diseño secuencial grupal con límites de eficacia y futilidad bilaterales y aleatorización adaptativa a la respuesta. Los límites se derivaron de las funciones de gasto de la familia Gamma y se asemejaban mucho a un límite de O'Brien-Fleming. Los límites de futilidad no eran vinculantes. Se planificaron análisis intermedios cuando 500, 700, 900 y 1,100 pacientes consecutivos alcanzaron el seguimiento de 90 días, con imputación múltiple para los resultados faltantes, y se planificó una reestimación del tamaño de la muestra a ciegas antes del primer análisis.^³ La reestimación no aumentó el tamaño de la muestra.^³

Lo que mostraron los cuatro looks

La tabla reproduce los límites y resultados publicados y añade una columna calculada por Editverse: el valor z implícito en cada valor p ajustado impreso. ³

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Editverse verificó la tabla en R. Al convertir cada límite z a un valor p bilateral, se obtienen los valores p impresos (por ejemplo, 2.97 da 0.003 y 1.05 da 0.29), y al convertir de nuevo los valores p ajustados impresos, se obtienen valores z de 1.51, 0.58, 0.05 y 0.10. Las vistas 1 y 2 se encuentran entre los límites, y las vistas 3 y 4 caen por debajo del límite de futilidad, lo que coincide con las decisiones que describen los autores. Dado que los valores p se imprimen con dos decimales, las decisiones también se verificaron en todo el rango de redondeo y ninguna cambió. ^{3 , 4}

El ensayo superó su límite de futilidad en la tercera revisión, con 936 pacientes aleatorizados y 900 pacientes con seguimiento a 90 días, y el efecto ajustado favoreció el control intensivo en un 0.1 %. El comité de seguridad y monitorización de datos no recomendó detener el ensayo, y este continuó. El límite se superó de nuevo en la cuarta revisión, con 1,137 pacientes aleatorizados, y el comité recomendó detenerlo por futilidad. El total final fue de 1,151 pacientes: 123 de 570 (21.6 %) con resultados favorables en el grupo de control y 119 de 581 (20.5 %) en el grupo de tratamiento. ³ Editverse calculó la diferencia de riesgo no ajustada a partir de esos recuentos como -1.1 puntos porcentuales (IC del 95 %: -5.8 a 3.6). ^{3 , 4}

Lo que mostró la reproducción bayesiana

El diseño alternativo era completamente bayesiano, un diseño de tamaño de muestra óptimo con el mismo criterio de valoración principal, tamaño de muestra, error de tipo I y potencia. Se realizó un seguimiento a 500 pacientes y luego a cada 100 adicionales, y se utilizaron los resultados de las 6 semanas a través de un modelo longitudinal para informar a los pacientes que aún no habían alcanzado los 90 días. Se detuvo por éxito si la probabilidad predictiva de éxito en la muestra actual superaba el 99%, y por futilidad si la probabilidad predictiva de éxito en 1,400 pacientes caía por debajo del 5%. ³

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En la cuarta revisión, con 800 pacientes aleatorizados y 715 con resultados a los 90 días, la probabilidad predictiva de éxito con el tamaño máximo de muestra fue del 2.0 %, por debajo del umbral del 5 %, por lo que el diseño alternativo superó su límite de futilidad 136 pacientes, o un 14.5 %, antes que los 936 en los que SHINE superó el suyo por primera vez. Frente a los 1,151 pacientes que finalmente se inscribieron en SHINE, 800 representan 351 pacientes menos, una diferencia del 30.5 %, y el 57.1 % del máximo de 1,400 (las tres proporciones calculadas por Editverse). Los autores escriben que la diferencia se debe a la tasa de inscripción y a que el diseño SHINE implementado tuvo que esperar hasta que los pacientes alcanzaran el seguimiento de 90 días. ³ El diseño bayesiano en sí mismo analizó a 500 pacientes y luego a cada 100 adicionales, lo cual es un hecho del diseño y no la causa que mencionan los autores. ³

Recálculo de Editverse del diseño SHINE

Editverse simuló el diseño de cuatro análisis publicado en R. Los datos de entrada fueron los límites de eficacia 2.97, 2.86, 2.65 y 2.42, los límites de futilidad 0.06, 0.13, 0.45 y 1.05, análisis en 500, 700, 900 y 1,100 de 1,400 pacientes, un valor crítico final de 2.02 (redondeado; la calibración exacta es 2.023) y dos escenarios: sin efecto y 25 % frente a 32 % de resultados favorables. Cada escenario utilizó 400 000 ensayos simulados, con una semilla de 14940 para el escenario sin efecto y de 14941 para el escenario del 25 % frente al 32 %. ⁴

• Sin efecto: el 72.9 % de los ensayos se interrumpieron prematuramente por futilidad, el 2.0 % por eficacia y el 25.1 % llegaron al análisis final. Los autores informan una probabilidad del 73 % de futilidad prematura bajo la hipótesis nula.^3,4
• 25% frente a 32%: el 80.8% de los ensayos terminaron con un resultado positivo, frente a la potencia del 80% que afirman los autores; el 7.9% se detuvieron prematuramente por falta de eficacia.^3,4
• Tamaño de muestra esperado: aproximadamente 1,053 sin efecto y 1,040 en el escenario del 25% frente al 32%, frente a un máximo de 1,400; los autores informan de un tamaño esperado de 1,039 bajo la hipótesis nula, por lo que esta simulación es similar pero no idéntica.^3,4

La coincidencia depende de dos lecturas que Editverse infirió y que el artículo no menciona explícitamente. La cifra del 73 % se reproduce cuando la regla de futilidad se interpreta como una detención una vez que el valor absoluto de z cae por debajo del límite de futilidad impreso (una región de futilidad interna bilateral), y el valor crítico final se calibró de manera que los cuatro límites de eficacia impresos arrojan un error de tipo I bilateral del 5 %: el valor exacto es 2.023, y el valor redondeado de 2.02 utilizado en la simulación da como resultado 5.03 %. La simulación ignora la aleatorización adaptativa a la respuesta, el seguimiento de resultados diferidos y la revisión del comité, por lo que verifica las reglas de detención y no todo el ensayo. ^{3 , 4} Las comparaciones no ajustadas en el artículo reproducen exactamente los recuentos impresos: 102 de 483 frente a 102 de 453 da una diferencia de -1.4 (-6.7 a 3.9) y 89 de 408 frente a 89 de 392 da -0.9 (-6.7 a 4.9), coincidiendo con los valores impresos. ^{3 , 4}

Lo que el caso demuestra y lo que no.

Muestra que un diseño secuencial de grupo preespecificado y un diseño bayesiano preespecificado llegaron a la misma conclusión en los mismos pacientes, que la versión bayesiana la alcanzó antes y que se puede cruzar un límite de futilidad no vinculante sin detener el ensayo de inmediato. Los autores escriben que la diferencia se debe a la tasa de reclutamiento y a que el diseño SHINE implementado requirió esperar hasta que los pacientes alcanzaran el seguimiento de 90 días. ³ No muestra que un diseño bayesiano sea mejor en general, porque la repetición utilizó las asignaciones de tratamiento reales, no incluyó la aleatorización adaptativa a la respuesta y no pudo reproducir la decisión del comité. El artículo también señala que las revisiones más frecuentes aumentan la probabilidad de una detención temprana incorrecta y añaden carga operativa. ³

Control de errores y tamaño de muestra esperado

La FDA ofrece un ejemplo sencillo de por qué el control es importante. Si un ensayo secuencial grupal realiza pruebas con el 50 % y el 100 % de los sujetos previstos, cada uno con un nivel unilateral convencional de 0.025, la probabilidad general de un error de tipo I supera el 2.5 %. ¹ Editverse calculó la cifra exacta en R como 4.2 %, utilizando la correlación de los dos estadísticos de prueba, por lo que la prueba intermedia debe utilizar un límite más estricto. ⁴

La FDA también afirma que un diseño con un análisis intermedio a la mitad de la información y un límite de O'Brien-Fleming reduce el tamaño de muestra esperado en aproximadamente un 15% si la alternativa con una potencia del 90% es verdadera, en relación con un único análisis al final. ¹ Editverse recalculó esto con los límites clásicos de O'Brien-Fleming de gsDesign de 2.797 y 1.977 (unilateral 0.025, potencia del 90%) y comparó el tamaño de muestra esperado con un diseño fijo de la misma potencia, que dio 14.9%; la versión de la función de gasto de Lan-DeMets da 12.3%. Por lo tanto, la cifra depende de la variante del límite, y la declaración de la FDA es una ilustración redondeada. ⁴

Mantener el ensayo clínico en su totalidad: Acceso a los resultados provisionales.

La FDA recomienda encarecidamente que el acceso a los resultados provisionales comparativos se limite a personas con experiencia relevante e independientes de quienes realizan o gestionan el ensayo.^¹ Se dan dos razones: ofrece la mayor confianza en que los cambios no planificados no fueron impulsados ​​por la acumulación de datos y protege la captación, la adherencia, la retención y la evaluación de los criterios de valoración. ^¹ La adaptación puede ser gestionada por un organismo independiente especializado o por el comité de monitorización de datos; este último se reserva mejor para diseños secuenciales grupales y otros diseños sencillos. La guía sugiere acuerdos de confidencialidad, cortafuegos y un plan de acceso a los datos, y señala que un aumento del tamaño de la muestra puede permitir a los observadores calcular retrospectivamente el efecto provisional.^¹

Qué documentar antes de empezar

Para un ensayo que sirva de base para una solicitud regulatoria, la FDA enumera la documentación requerida antes de que comience el ensayo. Úsela como lista de verificación para la planificación. ¹

1. 1Explique la justificación del diseño. Compare sus características operativas con diseños alternativos adaptativos y no adaptativos; la decisión final es responsabilidad del patrocinador.¹
2. 2Describe el plan de adaptación. Indique el número y la periodicidad de los análisis intermedios, qué aspectos pueden cambiar y la norma que lo determina.¹
3. 3Indique los roles y el plan de acceso a los datos. Explique quién analiza los datos provisionales, quién ve los resultados, cómo se toman las decisiones y qué información se comparte.¹
4. 4Preespecificar las estadísticas. Métodos provisionales, pruebas de hipótesis, estimaciones de efectos, incertidumbre y el software que se utilizará.¹
5. 5Informe sobre las características de funcionamiento. Error de tipo I, potencia, tamaño de muestra esperado, mínimo y máximo, sesgo y cobertura del intervalo de confianza.¹
6. 6Proporcione el informe de simulación con el código y las semillas. Cuando la simulación sea la herramienta principal, incluya ejemplos de ensayos, escenarios, el número de iteraciones y el código con semillas aleatorias; la FDA proporciona 100,000 iteraciones como ejemplo, lo que limita la estimación del error de tipo I a aproximadamente más o menos 0.1 %.¹

Informe de un ensayo adaptativo con la extensión ACE

La declaración ACE amplía CONSORT 2010 para ensayos aleatorizados que utilizan un diseño adaptativo. Su lista de verificación del informe principal tiene siete elementos nuevos, nueve elementos modificados, seis elementos sin cambios con texto explicativo añadido y 20 elementos sin cambios, y la lista de verificación del resumen solicita la palabra adaptativo en el contenido o al menos como palabra clave. ⁶ Los siete elementos nuevos son 3b, 11c, 12b, 14c, 15b, 17c y 24b: tipo de diseño adaptativo, confidencialidad de la información provisional, métodos para las adaptaciones implementadas, decisiones de adaptación tomadas, similitud de la población entre etapas, resultados provisionales utilizados y dónde se puede encontrar el plan de análisis estadístico. ⁶ La tabla relaciona cuatro elementos con el documento SHINE, para mostrar cómo se ve cada uno en la práctica.

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Elegir si adaptarse

La FDA declara que no pretende exigir ni restringir los diseños adaptativos, y anima a los patrocinadores a explorar una variedad de diseños y discutirlos en reuniones como las de fin de fase 2. ¹ A continuación se presentan algunas lecturas prácticas de la guía. Cuando la principal incertidumbre es un parámetro molesto como la tasa de eventos de control o la varianza, una adaptación del tamaño de la muestra no comparativa es una opción atractiva. ¹ Cuando el tamaño del efecto real es incierto, la adaptación del tamaño de la muestra comparativa puede proteger la potencia, pero necesita un método que controle la tasa de error. ¹ Cuando una justificación biológica apunta a un subgrupo, el enriquecimiento adaptativo puede estar justificado, siempre que la justificación provenga de ensayos anteriores o de una fuerte plausibilidad biológica. ¹ Cuando los resultados tardan más en observarse que el reclutamiento, el valor de la adaptación es limitado. ¹

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Preguntas frecuentes

¿Qué son los diseños de ensayos clínicos adaptativos?

La FDA define un diseño adaptativo como un diseño de ensayo clínico que permite modificaciones planificadas de forma prospectiva en uno o más aspectos del diseño, basándose en los datos recopilados de los participantes en el ensayo. Prospectivo significa que la adaptación se planifica y sus detalles se especifican antes de cualquier análisis comparativo de los datos recopilados.

¿Qué tipos de diseño adaptativo existen?

La guía de la FDA describe diseños secuenciales grupales, adaptaciones del tamaño de la muestra, enriquecimiento adaptativo, selección adaptativa del brazo de tratamiento o la dosis, asignación adaptativa de pacientes (como la aleatorización adaptativa a la respuesta), selección adaptativa del criterio de valoración y diseños que combinan varios de estos. Cada uno conlleva sus propios riesgos para el control de errores, por lo que cada uno requiere una regla preespecificada.

¿Los diseños adaptativos requieren menos pacientes?

No siempre. La FDA señala que un diseño adaptativo puede tener un tamaño de muestra mínimo y esperado menor, pero un máximo mayor que un diseño no adaptativo comparable. En el ensayo SHINE sobre accidentes cerebrovasculares, el diseño secuencial grupal se detuvo por futilidad a los 1151 pacientes, frente a un máximo previsto de 1400, y la alternativa bayesiana repetida superó su límite de futilidad a los 800.

¿Un diseño adaptativo aumenta la tasa de error de tipo I?

Sí, es posible. Realizar dos pruebas con el nivel de significancia unilateral habitual de 0.025, en la mitad y en todos los sujetos previstos, arroja una probabilidad general de falsos positivos de aproximadamente el 4.2 %, calculada por Editverse en R. Por ello, los diseños adaptativos utilizan límites de parada u otros métodos que controlan la tasa de error general. Los diseños secuenciales de grupo simples tienen límites bien definidos; los diseños complejos suelen requerir simulación.

¿Qué dicen la FDA y la EMA sobre los diseños adaptativos?

La guía de la FDA de noviembre de 2019 establece cuatro principios: controlar la probabilidad de conclusiones erróneas, estimar los efectos del tratamiento de forma fiable, preespecificar completamente el diseño y mantener la integridad del ensayo. El documento de reflexión de la EMA de 2007 recomienda precaución en los ensayos confirmatorios e indica que las adaptaciones introducidas sin una planificación adecuada convierten el ensayo en exploratorio. La guía ICH E20 es un borrador de la Fase 2b disponible en el sitio web de la EMA a fecha de 3 de noviembre de 2026.

¿Cuál es la diferencia entre la reestimación del tamaño de la muestra con y sin enmascaramiento?

La reestimación ciega o no comparativa utiliza datos de resultados agrupados sin asignación de tratamiento para actualizar un parámetro de confusión, como la tasa de eventos del grupo control o la varianza, y generalmente tiene un efecto nulo o limitado sobre la probabilidad de error de tipo I. La reestimación basada en resultados intermedios comparativos, que utiliza el efecto estimado del tratamiento, puede aumentar la tasa de error y requiere un método que la tenga en cuenta.

¿Cómo se debe informar sobre un ensayo adaptativo?

Utilice la extensión ACE de CONSORT, publicada en 2020. Esta extensión añade siete elementos nuevos, entre ellos el tipo de diseño adaptativo y sus adaptaciones preespecificadas, medidas para mantener la confidencialidad de la información provisional, métodos estadísticos para las adaptaciones implementadas, las decisiones de adaptación tomadas, los resultados provisionales utilizados y dónde se puede encontrar el plan de análisis estadístico.

¿Puede continuar un ensayo clínico después de haber superado el límite de futilidad?

Depende de si el límite es vinculante. La FDA explica que las reglas de futilidad no vinculantes son directrices y que su aplicación no aumenta la probabilidad de error de tipo I, mientras que con las reglas vinculantes la tasa de error solo se controla si el ensayo se detiene. El límite de futilidad del estudio SHINE no era vinculante, y el ensayo continuó tras la tercera revisión antes de detenerse tras la cuarta.

Referencias

1. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., CDER y CBER. Diseños adaptativos para ensayos clínicos de fármacos y productos biológicos: Guía para la industria. Noviembre de 2019 (recomendaciones no vinculantes; el PDF completo estará disponible el 3 de noviembre de 2026). www.fda.gov/media/78495/download
2. Agencia Europea de Medicamentos. ICH E20 Diseños adaptativos para ensayos clínicos: página de la guía científica, que incluye el borrador de la Fase 2b (EMA/CHMP/ICH/206586/2025; consulta del 30 de junio al 30 de noviembre de 2025). Página consultada el 3 de noviembre de 2026. www.ema.europa.eu/en/ich-e20-adaptive-designs-clinical-trials-scientific-guideline
3. Broglio K, Meurer WJ, Durkalski V, Pauls Q, Connor J, Berry D, Lewis RJ, Johnston KC, Barsan WG. Comparación del diseño de ensayos adaptativos bayesianos frente a frecuentistas en el ensayo Stroke Hyperglycemia Insulin Network Effort. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e2211616. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.11616. Licencia CC BY 4.0 (PMC9096598; licencia leída en el XML de PMC el 3 de noviembre de 2026). doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.11616
4. Equipo principal de R. R 4.3.3. Con el paquete gsDesign (versión 3.11.0, CRAN) para límites secuenciales de grupos y el paquete mvtnorm (versión 1.3.7, CRAN) para probabilidades normales multivariadas. Utilizado por Editverse el 3 de noviembre de 2026. cran.r-project.org/package=gsDesign
5. Agencia Europea de Medicamentos, CHMP. Documento de reflexión sobre cuestiones metodológicas en ensayos clínicos confirmatorios planificados con un diseño adaptativo. CHMP/EWP/2459/02, aprobado el 18 de octubre de 2007 (PDF completo consultado el 3 de noviembre de 2026). www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-methodological-issues-confirmatory-clinical-trials-planned-adaptive-design_en.pdf
6. Dimairo M, Pallmann P, Wason J, Todd S, Jaki T, Julious SA, et al. La declaración CONSORT Extension (ACE) para diseños adaptativos: una lista de verificación con explicación y guía de elaboración para la presentación de informes de ensayos aleatorizados que utilizan un diseño adaptativo. BMJ. 2020;369:m115. doi:10.1136/bmj.m115. Licencia CC BY 4.0 (PMC7298567). doi.org/10.1136/bmj.m115

Equipo de investigación de Editverse | Actualizado en noviembre de 2026