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一位试验协调员完成了400名术后患者的数据录入，面临一个实际问题：在基线记录的15个变量中，哪些变量能够真正预测哪些患者会再次入院、哪些患者会出现并发症，以及哪些患者在确诊后存活五年？医学研究中的回归模型正是用来解答这个问题的。它们在保持其他预测变量不变的情况下，估计一个或多个预测变量与结果之间的关系，从而将真实的信号与噪声区分开来，而简单的两组比较则会完全忽略这些信号。

这些模型分为四大类，涵盖了当今临床期刊中出现的大部分内容。每类模型的存在都是因为不同的结局类型需要不同的数学模型。血压和其他连续变量需要线性回归；像30天死亡率这样的是/否事件需要逻辑回归；像养老院跌倒次数这样的计数需要泊松回归或负二项回归；而像无复发生存期这样的生存时间结局则需要Cox回归。本指南将详细介绍所有四类模型，涵盖数据集实际可以支持的预测变量数量，并在最后阐述审稿人现在希望在每个模型旁边看到哪些信息。

比较线性回归、逻辑回归、泊松回归和Cox回归模型在医学研究中的应用

用简单的话

回归模型是一种询问“在考虑所有其他测量因素后，这个因素是否重要，以及重要程度如何？”的方法。所有回归模型的底层工作原理都相同。您选择一个结果变量，列出您认为可能解释该结果的预测变量，模型会为每个预测变量估计一个数值，该数值表示其与该结果变量的独立关系。您使用哪个回归模型仅取决于结果变量的类型。数值型结果变量使用线性回归，是/否事件使用逻辑回归，计数数据使用泊松回归或负二项回归，事件发生时间使用 Cox 回归。如果选择错误的回归模型，软件输出的系数将与您预期的含义不符。

回归模型在医学研究中的作用

每个回归模型都将变量分为两类：结果变量和预测变量。研究人员将结果变量称为因变量，即研究想要解释或预测的内容，例如再次入院或收缩压。年龄、治疗组和基线肌酐值则成为预测变量，也称为自变量或协变量，这些因素可能会影响结果变量。模型会估计每个预测变量的系数，该系数描述了预测变量与结果变量之间的关系，同时保持方程中的其他预测变量不变。

正是最后一点促使临床研究人员选择回归分析而非简单的t检验或卡方检验。t检验可以显示治疗组和对照组在结果上存在差异，但它无法判断在同时考虑年龄、性别、疾病严重程度和合并症数量等因素后，这种差异是否仍然存在。回归分析可以做到这一点，因此它被广泛应用于医学期刊发表的大多数调整分析、风险计算器和预后模型中。针对特定研究问题选择合适的统计检验方法，首先要确定结果类型，而结果类型又决定了适用哪种回归模型。

医学研究中常用的六种回归模型概览

以下六个模型涵盖了临床和流行病学期刊上发表的绝大多数回归分析，每个模型都与其处理的结果类型以及在实践中最有可能被违反的假设相匹配。

型号结果类型系数解释为最常被违反的假设
线性回归连续（血压、实验室值、评分）结果变量每单位变化引起的预测变量变化量拟合值残差的方差恒定（同方差性）
逻辑回归二元结果（事件发生或未发生）预测因子每单位变化的优势比每个变量的事件数与样本量相比是否充足
泊松回归统计（每时期内的跌倒、感染、住院次数）预测因子每单位变化引起的发生率比等离散度，意味着方差等于均值
负二项回归过度离散计数数据发病率比，加上离散参数仍然假设所有受试者的速率结构相同
考克斯比例风险回归事件发生时间（生存、复发、出院时间）预测因子每单位变化带来的风险比在整个随访期间，比例风险保持不变
有序/多项逻辑回归有序或无序类别（三个或更多）按类别阈值或按类别相对于参考值计算的优势比不同阈值下的比例优势（仅限序数版本）

连续结果的线性回归

线性回归拟合一个或多个预测变量与连续结果变量之间的线性关系。每个系数代表在模型其他变量保持不变的情况下，该预测变量每增加一个单位，结果变量的预期变化量。例如，在预测收缩压的模型中，年龄的系数为 2.3，这意味着在其他所有变量保持不变的情况下，模型预期年龄每增加一岁，收缩压读数就会升高 2.3 mmHg。

该方法基于四个假设，残差图可以直接检验所有这些假设。预测变量和结果变量之间需要呈线性关系而非曲线关系；观测值之间需要相互独立；残差需要接近正态分布；并且其分布范围需要在拟合值范围内保持大致恒定。2020 年发表于《科学报告》的一项基于美国国立卫生研究院骨关节炎计划队列的分析表明，线性回归和逻辑回归经常在同一研究中并列使用。研究人员测试了 19 种候选生物标志物与膝骨关节炎的放射学和临床特征之间的关系，结果发现，在模型调整了已知的风险因素后，只有四种生物标志物——血清 Coll2-1 NO2、CS846、COMP 和尿液 CTXII——在预测该疾病（影响全球超过 500 亿人）的独立预测因子中仍然有效。

二元结果的逻辑回归

逻辑回归处理的是只有两种可能结果的情况，例如并发症的发生或不发生、检测结果的阳性或阴性、患者存活出院或死亡。它并非直接对结果进行建模，而是将事件的对数比值建模为预测变量的线性函数，从而确保无论预测变量的值多么极端，预测概率都保持在 0 到 1 之间。对系数取指数即可将其转换为比值比，这是临床论文报告逻辑回归结果的标准方法。

大多数已发表的论文在逻辑回归模型运行无误后便将其视为常规操作，但要真正做好模型构建，需要更多细致的考量。2017 年，《医学》（Medicine）杂志的一项审核回顾了 2010 年至 2015 年间发表在五种高影响力中文临床期刊上的 316 篇使用多变量逻辑回归的文章，并根据 12 项既定的报告和方法学标准对每篇文章进行评分。结果显示，所有文章的得分普遍偏低，中位数仅为 5 分（满分 12 分），85.1% 的文章得分低于 6 分，这意味着大多数已发表的模型在诸如变量选择方式的报告或模型拟合度检验等基本方面都存在不足。逻辑回归案例研究，例如优势比解释和 ROC 曲线评估，更深入地探讨了模型拟合后如何解读和验证输出结果。将逻辑回归模型与正确的灵敏度、特异性和预测值计算相结合，才能将一组优势比转化为可用的诊断或预后工具。

计数结果的泊松回归和负二项回归

计数结果，例如患者一年内的跌倒次数、病房内的院内感染次数、出院后的急诊就诊次数等，都难以用线性回归或逻辑回归进行有效拟合。泊松回归是常用的起点，它将预期计数的对数建模为预测变量的函数，并将结果以发生率比的形式呈现。泊松回归的一个假设在实际临床数据中经常不成立，即计数的方差等于均值，这种性质称为等离散性。

真实的医疗数据几乎总是过度离散的，其离散程度远超泊松模型的预期。如果强行假设数据呈等离散分布，则会导致标准误差过小，p值也显得过高。2022年发表于《BMC医学研究方法论》的一项比较研究，以MIMIC重症监护数据库中的住院时长数据为样本，测试了泊松模型、负二项模型以及零膨胀泊松模型。结果表明，普通泊松模型和零膨胀泊松模型对过度离散的住院时长数据拟合效果不佳，而负二项模型则提供了最佳的整体拟合效果，并避免了因强行假设等离散性而导致的显著性膨胀。当结果变量为计数变量时，在选择泊松模型还是负二项模型之前，检查方差与均值之间的关系至关重要。

Cox比例风险回归用于分析事件发生时间结果

生存时间结局需要完全不同的第四类模型，因为它们同时涉及两个信息：事件是否发生以及事件持续的时间，此外还存在一些患者在事件发生前或随访结束前退出研究（删失）的复杂情况。Cox比例风险回归模型将风险（即在给定时刻发生事件的瞬时风险）建模为预测变量的函数，而无需对生存曲线本身的形状做出任何假设。系数以风险比的形式报告，该模型的核心假设是任意两组之间的风险比在整个随访期间保持不变。

一项在日本33家医院开展的3期临床试验展示了Cox比例风险模型计算出的风险比在实际应用中的意义。JASPAC-01试验将385例接受胰腺癌切除术的患者随机分为两组，分别接受吉西他滨或S-1辅助治疗。Cox模型估计S-1组与吉西他滨组的死亡风险比为0.57，95%置信区间为0.44至0.72。这意味着在随访期间的任何时间点，接受S-1治疗的患者死亡风险比吉西他滨组低约43%，这与S-1组5年总生存率为44.1%（吉西他滨组为24.4%）的结果相符。本文总结的Cox比例风险模型原理，包括风险函数和协变量的相互作用，以及临床研究中的生存分析基础，均直接建立在这些原理之上。

具有两个以上类别的结果的有序和多项式回归

有些结果无法简单地归纳为“是/否”二元分类。疼痛程度分为无、轻度、中度和重度，属于序数变量，意味着这些类别具有自然顺序。治疗反应分为完全缓解、部分缓解或无缓解，但没有数值评分，也属于序数变量。而对三种互不相关的治疗方案之一的反应，由于没有内在的排序，则属于名义变量，因此需要使用多项式逻辑回归而非序数逻辑回归。

有序逻辑回归（通常拟合为比例优势模型）假设每个预测变量与类别升级概率之间的关系与跨越哪个阈值无关。这一假设值得检验，而非默认接受。多项逻辑回归则摒弃了这一要求，而是针对每个类别相对于参考类别分别估计一组优势比，但代价是需要更大的样本量才能精确估计所有参数。在实践中，为了避免“中度或更严重”与“轻度或无”的选择，将有序结果简化为二元结果的做法很常见，但这会丢失原始量表旨在捕捉的信息。

您的回归模型可以支持多少个预测变量

无论样本看起来有多大，数据集都无法支持无限数量的预测变量。对于逻辑回归模型和Cox比例风险模型，长期以来的经验法则是每个预测变量至少需要10个事件（而非10个受试者），其中事件指的是死亡、并发症或其他任何结果。这条法则源于1996年的一项蒙特卡罗模拟，该模拟基于一项真实的心脏病试验，该试验纳入了673名患者，其中252例死亡，并有7个候选预测变量，完整样本的事件/变量比率为36。研究人员将该数据集重新采样，将比率降低到每个变量2个事件，发现当事件/变量比率低于约10时，系数会出现双向偏差，置信区间不再按预期覆盖真实值，并且指向错误方向的统计学显著关联出现的频率也高于预期。

规则复杂之处： 2016 年的一项模拟研究表明 BMC医学研究方法论 我们重新审视了最初的EPV研究，并得出结论：支持每变量10个事件这一硬性阈值的证据并不充分，因为总样本量以及预测变量与结果变量的区分度都会影响模型稳定性，而与EPV比率本身无关。因此，应将10 EPV视为一种合理的检验方法，而非保证高于该阈值的模型就一定可靠。

现代指南已完全超越了单一比率。2019 年发表于《医学统计》的一篇方法论文提出了连续结局预测模型需要同时满足的四个数值目标：将预测因子效应的收缩率限制在不低于 0.9 倍；将模型表观 R 平方值与乐观调整后的 R 平方值之间的差距控制在 0.05 以下；并将残差标准差和预测均值结果的误差幅度控制在 10% 以下。在一个以 25 个预测参数预测非裔美国女性肺功能的实例中，要满足所有四个标准，至少需要 918 名受试者，平均每个预测参数约需 37 名受试者，远高于任何简单的 EPV 简化方法所建议的样本量。同样的四项标准逻辑现在也适用于二分类、生存时间和多项式结局。在数据收集开始之前进行先验功效分析和样本量计算，是了解计划研究的样本量最终会落在这些阈值哪一侧的唯一方法。

检查回归模型的假设是否成立

拟合回归模型并直接读取系数而不检查其背后的假设，是已发表分析中常见的错误之一。多重共线性是指两个或多个预测变量携带重叠信息，它会导致标准误差增大，即使模型整体拟合良好，单个系数也会变得不稳定。任何预测变量的方差膨胀因子超过 5 或 10 时，通常需要重新考虑变量列表。在临床研究中，用于控制混杂因素的多变量回归方法依赖于在结果可信之前（而不是之后）进行此类诊断工作。

每种模型族除了通用检验方法外，还有其自身的特定检验方法。线性回归需要残差与拟合值图来检测非线性和方差不齐，还需要QQ图来检验正态性假设。逻辑回归则受益于Hosmer-Lemeshow检验或校准图，后者用于比较不同风险十分位数下的预测概率和观测概率。Cox回归有一个特定的、不可或缺的检验方法，即检验Schoenfeld残差随时间的变化，以确认比例风险假设是否成立，而不是仅仅假设它成立。因为对于违反比例性假设的协变量，其报告的风险比实际上并非一个单一的数值。在数据集进入回归模型之前如何处理缺失数据同样重要，因为删除任何预测变量缺失的个体都可能悄然影响模型中的每个系数，而不仅仅是缺失变量的系数。对于具有聚类或嵌套结构、医院内的患者或患者的重复就诊的研究，需要进一步进行多级或混合效应建模，因为标准回归假设每个观测值与其他观测值相互独立。

报告回归模型，以便审稿人和读者能够信任它们

如果读者无法了解模型构建过程，回归系数本身的意义就微乎其微。TRIPOD声明于2015年同时发表在包括《英国医学杂志》（BMJ）、 《内科年鉴》（Annals of Internal Medicine）和《循环》（Circulation）在内的11种期刊上，其中列出了22项清单，涵盖了预测变量的选择、缺失数据的处理、模型的验证以及性能的评估。该清单由方法学家在为期三天的会议上制定，并在随后的几年中由更广泛的TRIPOD指导小组不断完善。2024年的更新版本TRIPOD+AI将同样的清单扩展到使用机器学习方法以及传统回归方法构建的预测模型。

前文提及的中国逻辑回归审计中报告质量不佳的数据并非个例。开发或验证预测模型的研究常常忽略候选预测因子列表的筛选过程，不报告事件数与变量数的比值，或者只给出风险比却从未提及是否检验过比例风险假设。这些都不是统计学上的小众问题。这种缺失源于文档记录的习惯性问题，而TRIPOD清单的存在正是为了在发表前让审稿人注意到这些问题，而不是让读者在发表后尝试复现结果时才发现。统计显著性和p值报告也应同样透明，因为回归系数的p值意义会因构建最终模型过程中检验的其他变量和比较的数量而有所不同。

医学研究中破坏回归模型的常见错误

  • 自动逐步变量选择。 允许软件根据 p 值阈值添加或删除预测因子，会夸大保留下来的预测因子的显著性，并产生不再具有实际意义的置信区间。预测因子之所以存在于模型中，是因为临床推理或既往文献将其纳入，而不是因为逐步回归算法保留了它们。
  • 在审稿人询问之前，暂不统计每个变量的事件。 对 40 个事件拟合 12 个预测变量的逻辑模型，得到的系数对于其中几个预测变量来说，其可靠性与抛硬币无异，无论标题页上显示的总体样本量看起来有多大。
  • 将比值比当作风险比来报告。 只有当结果发生概率很低时（通常低于 10%），比值比和风险比才会趋于一致。高于此概率时，比值比会系统性地高估相关风险，读者如果直接在脑海中将其换算成风险比，就会高估实际影响。
  • 将有序结果视为连续结果。 对 5 分制症状量表进行线性回归假设“无”和“轻度”之间的距离等于“中度”和“重度”之间的距离，而有序回归不需要这种假设，而且这种假设也很少成立。
  • 从不检验比例风险假设。 如果未进行 Schoenfeld 残差检验或等效检验就报告风险比，则可能对随访期间发生显著变化的影响进行平均，而单个报告的数字本身无法揭示这一点。
  • 将拟合模型外推到用于构建该模型的数据范围之外。 根据 40 至 75 岁患者建立的回归方程，无论在研究范围内关系看起来多么线性，都不能对 25 岁或 90 岁的人做出任何承诺。

在医学研究中获取回归模型的统计支持

有些回归分析很简单，只需一个包含五个精心挑选的预测变量和足够事件数的单一逻辑回归模型即可。而另一些则涉及竞争风险、时变协变量、聚类数据，或者需要对预测变量列表进行精简才能进行有效的模型拟合。Editverse 的统计学家能够处理各种情况，从检查计划的分析是否有足够的每个变量的事件数，到撰写论文委员会或期刊审稿人真正会阅读的结果叙述，他们都能胜任。

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关于医学研究中回归模型的常见问题

我应该在线性回归、逻辑回归、泊松回归和 Cox 回归之间进行选择？

选择模型完全取决于结果变量。连续型变量，例如实验室数值或评分，应采用线性回归。二元（是/否）结果变量应采用逻辑回归。计数变量，例如固定时期内的跌倒次数或感染次数，应采用泊松回归或负二项回归。包含事件发生前退出研究的患者的生存时间结果变量，应采用Cox比例风险回归。正确进行变量分类是任何其他建模决策的前提。

赔率比为 2.0 究竟意味着什么？

对于某个预测变量，优势比为 2.0 意味着，在模型中其他变量保持不变的情况下，该预测变量每增加一个单位，结果发生的概率就会翻倍。但这并不意味着结果发生的绝对概率是原来的两倍。优势比和概率只有在结果罕见时才会趋于一致，因此，对于常见结果，优势比为 2.0 所对应的实际风险增加幅度，比乍看之下要小。

回归模型需要每个变量多少个事件？

每个预测变量对应 10 个事件是逻辑回归和 Cox 回归的传统基准，这一基准基于 1996 年的一项模拟研究，该研究表明，低于此比例时，系数会出现偏差，置信区间的覆盖率也会下降。然而，最近的研究表明，真正的最小值取决于总样本量以及预测变量对结果的区分能力，而非单纯的事件预测比 (EPV)。因此，应将 10 个事件预测比视为一个需要检查的下限，而不是必须精确达到的目标。

多变量回归和多元回归有什么区别？

多变量回归是指包含多个预测变量和一个结果变量的模型，这涵盖了医学研究中使用的绝大多数回归模型。严格来说，多变量回归是指同时分析多个结果变量的模型。在应用医学文献中，这两个术语经常被互换使用，但方法论严谨的期刊审稿人越来越倾向于使用精确的术语。

为什么我的 Cox 模型需要进行比例风险检验？

Cox回归假设任意两组之间的风险比在整个随访期内保持不变。如果预测因子的真实效应随时间变化，例如，某种手术治疗在早期降低风险但在后期不再有效，那么单一的风险比是对这种变化的平均值，可能会错误地反映任何特定时间点的效应。Schoenfeld残差检验直接检验这一假设，而不是将其视为理所当然。

样本量很小的情况下，我可以使用回归分析吗？

理论上，回归分析几乎可以应用于任何样本量，但一旦预测变量的数量接近事件数（对于二分类或生存时间结局）或受试者数（对于连续性结局），结果就会变得不稳定。一个实用的解决方法是：将预测变量列表缩减至具有充分临床意义的变量；使用专为小样本设计的惩罚回归方法；或者在确定使用特定数量预测变量的模型之前，先进行样本量计算。

什么是 TRIPOD？我需要遵循它吗？

TRIPOD，全称为“个体预后或诊断多变量预测模型透明报告”（Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis），是一份包含22个条目的报告清单，适用于开发或验证预测模型的研究。目前，大多数主要的临床和方法学期刊都要求所有报告基于回归的预测模型的稿件附上完整的TRIPOD清单，审稿人也越来越多地直接对照该清单检查稿件。

我应该在一项研究中合并多个回归模型吗？

组合模型很常见，而且通常也很合适。例如，一项研究可能使用逻辑回归来识别并发症的预测因子，并使用 Cox 回归分别对同一患者群体的康复时间进行建模。关键在于每个模型都与其对应的结局类型相匹配，并且论文应分别报告每个模型的假设、样本量以及每个变量的事件数，而不是将一个统计功效或样本量论证视为涵盖论文中所有模型的依据。

关键精华

  • ✓ 结果类型（连续型、二元型、计数型或生存时间型）决定了在做出任何其他决定之前适用哪个回归模型族。
  • ✓ 每个预测变量至少有十个事件是逻辑回归模型和 Cox 模型值得检查的最低要求，但这本身并不能保证模型的稳定性。
  • ✓ 过度离散的计数数据需要使用负二项回归；强行应用泊松模型会高估其显著性。
  • ✓ 只有在实际检验了比例风险假设之后，Cox模型的风险比才有意义，而不是仅仅假设比例风险假设成立。
  • ✓ 自动逐步选择会夸大显著性，应该让位于基于临床依据选择的预测因子。
  • ✓ TRIPOD 清单（现已扩展为 TRIPOD+AI）是审稿人越来越多地用来检验基于回归的预测模型的标准。
  • ✓ 多重共线性、缺失数据处理和聚类数据结构都需要单独进行诊断检查，与主要模型结果分开进行。

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案例

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  4. Riley RD、Snell KIE、Ensor J、Burke DL、Harrell FE Jr、Moons KGM、Collins GS。开发多变量预测模型所需的最小样本量：第一部分——连续结果。 Stat Med。 2019;38(7):1262-1275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30347470/
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  6. 张艳艳，周晓波，王庆忠，朱晓燕。中国临床医学期刊中多变量逻辑回归模型报告的质量。 医学（巴尔的摩）。 2017; 96（21）：e6972。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538397/
  7. Fernandez GA, Vatcheva KP. 统计方法在计数数据建模中的比较及其在住院时间中的应用。 BMC Med Res Methodol。 2022，22（1）：211。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35927612/
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