荟萃分析大师班：来自已发表试验的分步示例

一项精心设计的荟萃分析可以将数十项分散的试验整合为一个精确到足以改变全球药物处方方式的单一数值。2020年，Cochrane的研究人员汇总了27项关于产前皮质类固醇的试验，证实单疗程可将新生儿死亡风险降低22%，这一结论基于来自20个国家的11,272名女性的数据。^¹ 得出如此精确的数值并使其可信，意味着每次都要遵循相同的步骤。审稿人选择统计模型，检查纳入试验之间的差异程度，查找未发表的研究，并清晰地报告每个步骤，以便其他研究人员能够重复进行分析。

本指南使用三个真实发表的荟萃分析案例，而非虚构的数据，逐步讲解了整个流程。每个案例都包含实际的风险比、置信区间和异质性统计量，这些数据均来自原始论文，并与PubMed数据库进行了交叉核对。内容涵盖固定效应模型和随机效应模型的选择、如何解读I²、Cochran's Q和tau²（而非将任何单一数值视为合格/不合格的检验标准）、森林图中菱形宽度的由来，以及如何使用漏斗图来识别选择性发表的情况——这种选择性发表曾使一类抗抑郁药的疗效看起来远高于FDA临床试验数据所支持的实际疗效^。

元分析能提供叙述性综述无法提供的信息

在了解以下具体步骤之前，首先需要确认您的研究是否应该进行合并分析。我们的荟萃分析最低研究数量指南涵盖了决定最低研究数量的四项检查，包括哪些统计数据在研究数量少于五项时将不再具有解释意义。

叙述性综述描述了一系列研究的发现。荟萃分析则计算这些研究的合并估计值，并给出反映该数值背后证据总量的置信区间。一项包含40名患者的试点试验和一项包含500名患者的多中心研究，即使提出相同的问题，其结果也很少完全一致，而叙述性综述除了作者的主观判断之外，没有正式的方法来调和这种差异。荟萃分析会根据每项研究的精确度（通常是其方差的倒数）对其进行加权，因此，一项包含2,000名参与者的试验比一项包含40名参与者的试验更能拉近合并估计值。

获得可靠的汇总数据，首先要从统计分析的上游入手。基于PICO框架（人群、干预措施、比较、结果）构建的明确研究问题，决定了哪些研究符合纳入标准。那些回答略有不同的研究问题、不同的剂量、不同的人群或不同的结果定义，无论其研究质量如何，都不应纳入汇总分析。正是由于忽略了这一步骤，一些已发表的荟萃分析才会将实际上并不具有可比性的研究合并在一起，最终得出的汇总估计值无法反映真实的人群特征。

固定效应和随机效应模型

两种统计模型主导着荟萃分析，选择错误的模型不仅会改变点估计值，更重要的是，还会改变其置信区间的宽度。固定效应模型假设纳入的每个试验都在估计完全相同的真实效应，它们之间的任何差异都纯粹归因于抽样误差。这种假设适用于特定的情况，例如：基本相同的试验方案、人群和给药方案，以及在同一试验的多个中心开展的试验。

对于大多数临床问题，随机效应模型更接近实际情况。其前提是，由于人群、给药方案和随访时间存在差异，真实效应会因研究而异，而抽样误差又叠加在这种差异之上。Rebecca DerSimonian 和 Nan Laird 于 1986 年正式提出了该模型的标准方法，引入了研究间方差项 (tau²)，该项在计算权重之前会添加到每个研究自身的抽样方差中。³^由于随机效应加权会削弱任何单个大型试验的影响，因此其置信区间通常比基于相同数据进行的固定效应分析更宽，并且其点估计值会向研究结果的简单平均值偏移，而不是被最大的研究所主导。正是出于这个原因，目前大多数已发表的临床医学荟萃分析都默认采用随机效应模型，而将固定效应模型保留给真正同质的数据，例如计划中的多中心重复研究。

效应量选择与模型选择同步进行。连续性结局指标通常使用均值差，或者，当研究使用不同量表测量同一构念时，使用标准化均值差，例如 Hedges' g 或 Cohen's d。二分类结局指标使用风险比、优势比或风险差，这三者不可互换；当基线事件发生率超过约 20% 时，优势比与风险比的偏差会越来越大。当稿件需要比较纳入研究中以不同指标报告的结果时，Editverse 的免费效应量转换器可以处理这些格式之间的转换。

逐步解读森林图

森林图本质上是加权平均值的可视化形式，图中的每个元素都包含信息。每条水平线代表一项纳入的试验，方框标记其点估计值，线的长度表示其95%置信区间。方框的大小与该研究在合并分析中的权重成正比，因此只需浏览一下图，即可在阅读任何具体数值之前，了解哪些试验真正影响了结果。底部的菱形代表合并估计值，其宽度等于合并置信区间，其相对于无效应垂直线（风险比为1.0，均值差为0）的水平位置是首先需要关注的。

2020 年 Cochrane 系统评价对产前糖皮质激素的使用提供了实际数据，以便我们更直观地理解这一问题，而非抽象地进行分析。Emma McGoldrick 及其同事汇总了 26 项试验，这些试验共纳入 11,183 名婴儿，研究其呼吸窘迫综合征的结局，结果发现风险比为 0.71，95% 置信区间为 0.65 至 0.78。^¹在森林图中，这 26 项试验的每一条线都至少部分位于 1.0 的左侧，而汇总的菱形区域也完全位于 1.0 的左侧，因为 0.78 的上限值永远不会触及无效应线。在森林图中，不与垂直线相交的菱形区域代表了统计学显著性。GRADE 评估认为该发现具有高度确定性，这意味着进一步的研究不太可能对该估计值产生实质性影响。

同一项综述将22项试验和10,609名婴儿的数据汇总，得出新生儿死亡结局的风险比为0.78（95% CI，0.70至0.87），相当于每100名接受治疗的婴儿中约减少2.6例死亡（95% CI，减少1.5至3.6例）。^¹报告绝对风险差值以及相对风险比在临床上至关重要。无论基线风险是1%还是20%，22%的相对风险降低听起来都一样，但预防一例死亡所需的治疗婴儿数量在这两种情况下相差20倍。Editverse的免费荟萃分析计算器可以根据一组研究层面的输入数据生成汇总估计值和森林图，这是一种在将手工绘制的图表放入稿件之前快速进行合理性检查的方法。

使用 I²、Cochran's Q 和 Tau² 测量异质性

异质性是指纳入研究之间的差异程度超出单纯抽样误差预测范围的专业术语，有三种统计量可以从不同角度对其进行量化。Cochran's Q检验这种差异是否具有统计学意义，但其统计效力很大程度上取决于合并试验的数量，因此，仅包含四五项研究的meta分析可能存在Q检验无法识别的真实异质性，而包含六十项研究的meta分析则可能将微不足道的异质性判定为显著。Julian Higgins及其同事通过开发I²来弥补这一缺陷，I²将异质性表示为研究间总变异的百分比，而非原始的显著性检验，从而使其在不同规模的meta分析之间具有可比性。一篇被广泛引用的2003年论文将该统计量转化为面向临床读者的实用指南，指出接近25%的值代表低异质性，接近50%代表中等异质性，接近75%代表高异质性，同时告诫不要机械地应用这些阈值，因为异质性的临床意义取决于所提出的问题。^⁴

2018 年发表于《美国医学会精神病学杂志》(JAMA Psychiatry) 的一项关于阻力训练与抑郁症状的荟萃分析，展示了真实数据集中高 I² 值的具体表现。Brett Gordon 及其同事汇总了来自 33 项随机试验、共涉及 1,877 名参与者的 54 个效应量，发现阻力训练具有中等程度的抗抑郁作用，Hedges' d 值为 0.66（95% CI，0.48 至 0.83），同时存在显著的异质性，Cochran's Q 值为 216.92（自由度为 53，P < .001），I² 值为 76.0%（95% CI，72.7% 至 79.0%）。^5.作者并没有将这种异质性视为质疑合并估计值的理由，而是对四个预先设定的调节变量进行了荟萃回归分析，这四个变量分别是：总处方运动量、参与者的基线健康状况、分配和结果评估是否采用盲法，以及干预是否产生了可测量的力量增长。结果表明，盲法状态可以解释部分变异，采用盲法评估的试验报告的效果较小，而其他三个调节变量则未达到统计学意义。面对高度异质性，正确的做法是采用亚组分析或荟萃回归来探究其可能的来源，而不是忽略异质性或完全放弃合并估计值。

Tau² 衡量的是效应量本身而非百分比所代表的同一基本概念，它直接影响随机效应置信区间的宽度。Gerta Rücker 及其同事提醒，单独使用 I² 可能会产生误导，因为其值部分取决于单个研究的精确度，而不仅仅是真实的效应变异。这也是为什么在方法部分中，Tau² 和 Cochran's Q 与 I² 一起报告，而不是单独报告 I² 的原因之一。Editverse 的免费异质性计算器可以根据研究层面的数据计算所有这三个统计量，该网站专门针对系统评价中异质性的管理和评估指南，对亚组和元回归策略的介绍比本文更深入。

利用漏斗图和Egger检验检测发表偏倚

发表偏倚是指结果为阳性或具有统计学意义的研究比结果为阴性或无效的研究更容易发表，从而导致仅基于已发表文献进行的任何荟萃分析都存在偏差。2008 年，Erick Turner 及其同事通过比较 FDA 的监管文件和已发表文献，直接揭示了这一问题的严重性。他们分析了 74 项抗抑郁药物试验，这些试验涵盖 12 种药物，共涉及 12,564 名患者。^² 其中 31% 的试验（涉及 3,449 名参与者）从未发表。在 FDA 判定为阳性的试验中，38 项中有 37 项最终发表。而在 FDA 判定为阴性或可疑的试验中，大多数要么完全消失，要么以某种方式呈现为阳性结果。仅已发表的文献就表明 94% 的抗抑郁药物试验结果为阳性；而完整的 FDA 数据集显示，真实比例为 51%。仅汇总已发表的试验结果，平均会将药物的表观疗效夸大 32%，具体数值因药物而异，范围从 11% 到 69% 不等。

漏斗图是此类偏差的标准视觉检查方法。每项研究都以效应量为横轴，以精度指标（通常是标准误差）为纵轴绘制，精度更高（样本量更大）的研究位于顶部。在没有偏差的情况下，样本量较小、精度较低的研究会围绕合并估计值对称分布，形成类似倒漏斗的形状。如果一侧缺少小型研究（通常是结果为零或不利的一侧），就会造成明显的非对称性。Matthias Egger 及其同事于 1997 年将这种视觉检查方法正式转化为统计检验，他们将每项研究的标准化效应与其精度进行回归，并检验所得截距是否与零不同。当小型、不精确的研究与大型研究的结果系统性地偏离时，就会出现这种情况。^⁶

当Egger检验或漏斗图目测提示可能存在不对称性时，Sue Duval和Richard Tweedie的修剪填充法提供了一种评估其影响的方法。该方法首先移除导致不对称性的最极端的小型研究，然后利用剩余的对称核心研究估计校正后的合并效应，最后添加镜像占位研究以恢复对称性，并重新计算反映可能存在的未发表数据的置信区间。^⁷ 修剪填充法最好被视为一种敏感性检查，而非最终的校正方法；它估计的是，如果缺失的研究存在且与可见研究的模式相匹配，结果可能是什么样子，这是一种真实的假设，而非确定性的结果。Editverse的免费发表偏倚计算器可以运行Egger检验，并根据研究层面的输入生成漏斗图。修剪填充法及其相关检测方法的完整机制在Editverse的《系统评价中发表偏倚检测高级方法指南》中有详细介绍。

PRISMA 2020 和透明的荟萃分析报告

即使统计上合理的荟萃分析，如果读者无法理解其实际操作过程，仍然无法通过同行评审。PRISMA 2020声明旨在避免这种情况的发生。Matthew Page的工作组于2021年发布了当前的27项清单，其中几项与上述步骤直接对应。^第12项要求作者说明每个结局指标所采用的效应量。第13a至13f项要求描述研究的分组方式、所使用的综合方法和软件、异质性分析方法以及所进行的敏感性分析。第14项涵盖了用于评估缺失结果偏差的方法，包括漏斗图和Egger检验。第20a至20d项要求在论文中明确列出实际的综合结果、异质性统计数据和敏感性分析结果，而不是隐含其中。

Editverse 提供的PRISMA 2020 指南完整讲解和完整清单涵盖了所有项目，包括追踪从初始检索到最终纳入的记录的流程图。借助 Editverse 的免费 PRISMA 2020 流程图生成器，您可以更轻松地根据原始筛选数据构建该流程图，该生成器可直接从每个筛选阶段的计数生成可用于发表的图表。

亚组分析、敏感性分析和元回归

一旦获得合并估计值及其异质性，三种技术可以进一步探究结果。亚组分析将纳入的研究按预先设定的特征（例如剂量等级、患者年龄段、研究地区）进行分组，并比较各组的合并效应，这正是上述抗阻运动示例中部分异质性的解释。敏感性分析在每次排除一项研究或排除整个类别（例如高偏倚风险的试验）后重新运行合并估计，以检验总体结论是否严重依赖于任何单一研究或设计选择。Meta回归将亚组分析扩展到连续的研究层面变量，检验诸如参与者平均年龄或发表年份等因素是否能预测研究间效应的大小，但它需要纳入相当数量的研究（通常为十项或更多）才能得出可靠的结果。

所有三种技术都应在数据汇总之前在方案中明确规定，而不是事后根据哪个亚组分析结果最有利来选择。仅仅因为发现亚组比较可能强化主要研究结果就进行亚组比较，这与发表偏倚检测试图在研究层面发现的选择性报告形式相同，只不过这种选择性报告发生在单一分析中。

导致荟萃分析论文质量下降的常见错误

少数几个错误导致了荟萃分析投稿收到的大量修改要求和拒稿。其中之一是将以截然不同的尺度测量的结果合并，而没有先转换为通用指标。另一个错误是只报告了 I² 值，而没有同时报告其置信区间，而置信区间可能足够宽，足以涵盖小型荟萃分析中“低”异质性和“高”异质性。第三个错误是，审稿人很快就能发现，他们选择随机效应模型仅仅是因为该模型可以缩小一个不理想的置信区间，而不是因为纳入研究本身确实存在异质性。因为模型的选择应该基于纳入研究的临床和方法学多样性，而不是基于哪个模型能产生更易于发表的结果。Editverse 专门撰写了一篇关于荟萃分析常见错误及其避免方法的指南，其中列出了更长的错误清单，并提供了相应的解决方法。

Editverse如何支持荟萃分析和系统评价稿件

开展一项严谨的荟萃分析和撰写一份能让审稿人理解每个决策的完整报告是两项不同的技能，即使基础统计数据可靠，稿件也常常会在撰写报告这一步止步不前。Editverse 的系统评价和荟萃分析团队精通这两项技能，从方案设计和模型选择，到符合 PRISMA 规范的报告撰写，以及根据特定期刊的要求进行投稿前检查，全程参与。

• 针对现有数据集进行统计模型选择和异质性评估
• 森林图和漏斗图的构建，已准备好提交期刊发表
• 使用Egger检验和适当的修剪填充法评估发表偏倚
• 提交前需完成PRISMA 2020清单合规性审查

关于荟萃分析的常见问题

系统评价和荟萃分析有什么区别？

系统评价是指对某一问题的所有现有研究进行检索、筛选和评价的结构化过程。荟萃分析是该系统评价过程中的统计学步骤，仅适用于纳入的研究足够相似，可以合并为一个汇总估计值的情况。当研究差异过大而无法合并时，可以单独进行系统评价而不进行荟萃分析，但荟萃分析的前提是先进行了系统评价。

何时应该用固定效应模型代替随机效应模型？

当纳入的研究在临床和方法学上彼此接近时，例如同一试验方案中预先计划的多中心试验组，固定效应模型较为适用。对于大多数合并独立开展的、人群或剂量不同的试验的荟萃分析而言，随机效应模型是更稳妥的默认选择，因为它不会忽略研究间真实的变异。

I² 值要高到什么程度才会成为问题？

没有一个普遍适用的固定阈值。如上文抗阻运动的例子所示，当 I² 值接近或超过 75% 时，应通过亚组分析或荟萃回归来探究可能的来源，而不是放弃合并估计值。除了 I² 百分比之外，各项研究结果的临床方向和一致性也至关重要。

对称的漏斗图能否排除发表偏倚？

不。纳入研究少于十项左右的漏斗图通常缺乏足够的数据点来可靠地判断不对称性，而且某些形式的偏倚，例如在已发表的试验中选择性地报告结果，根本不会导致漏斗图出现不对称。Egger检验以及将试验注册信息与已发表文献进行比对（Turner及其同事用于抗抑郁药研究的方法）可以发现一些仅凭目测无法发现的偏倚。

荟萃分析能否同时采用随机对照研究和观察性研究？

通常情况下，随机对照试验和观察性研究不会合并分析。随机对照试验和观察性研究存在不同的基线混杂风险，若缺乏明确的方法学依据和单独的敏感性分析，将二者混为一谈会削弱合并结果的可解释性。大多数期刊要求即使在同一篇综述中，也应分别分析和报告这些研究类型。

元回归需要多大的样本量才能保证结果可靠？

每个协变量至少纳入十项研究是常见的最低标准，纳入研究数量少于此的综述的元回归结果应被描述为探索性而非验证性结果。仅包含五项研究和三个协变量的回归分析统计效力不足，无法区分真正的调节变量和噪声。

案例

1. McGoldrick E、Stewart F、Parker R、Dalziel SR。产前皮质类固醇可加速有早产风险妇女的胎儿肺成熟。 Cochrane评价牧师. 2020;12(12):CD004454。 结论：33368142
2. Turner EH、Matthews AM、Linardatos E、Tell RA、Rosenthal R. 选择性发表抗抑郁药试验及其对表观疗效的影响。 新英格兰医学杂志. 2008;358(3):252-260. 结论：18199864
3. DerSimonian R，Laird N.临床试验中的荟萃分析。 对照临床试验. 1986;7(3):177-188. 结论：3802833
4. Higgins JPT、Thompson SG、Deeks JJ、Altman DG。测量荟萃分析中的不一致性。 BMJ. 2003;327(7414):557-560. 结论：12958120
5. Gordon BR、McDowell CP、Hallgren M、Meyer JD、Lyons M、Herring MP。阻力运动训练的疗效与抑郁症状的关联：随机临床试验的荟萃分析和荟萃回归分析。 JAMA精神病学. 2018;75(6):566-576. 结论：29800984
6. Egger M、Davey Smith G、Schneider M、Minder C. 通过简单的图形测试检测荟萃分析中的偏倚。 BMJ. 1997;315(7109):629-634. 结论：9310563
7. Duval S, Tweedie R. Trim and fill: a simple funnel-plot based method of testing and adjustment for publication bias in meta-analysis. 生物识别技术. 2000;56(2):455-463. 结论：10877304
8. Page MJ、McKenzie JE、Bossuyt PM 等。PRISMA 2020 声明：系统评价报告的更新指南。 BMJ2021;372:n71。 结论：33782057

Editverse 研究团队 | 更新于 2026 年 8 月