Pag-aaral ng Randomisasyon ni Mendelian

paglalarawan

Pag-aaral ng Randomisasyon ni Mendelian

Isang two-sample na pag-aaral ng Mendelian randomization na binuo mula sa mga pampublikong istatistika ng buod ng genome-wide association, na isinagawa ayon sa pamantayang sinimulang ipatupad ng mga journal nang maging sapat na madali ang MR para sa sinuman. Ang pagbabagong iyon ang buong punto ng serbisyong ito. Libre ang software at pampubliko ang datos, na nagdulot ng pagbaha ng mga single-exposure, single-outcome na mga papel na walang sensitivity analysis, at isang tugon sa editoryal na ngayon ay tinatanggihan ang mga ito sa paningin. Ang nakaligtas sa pagsusuri ay ang bersyon kung saan ang bawat palagay ay sinusuri at iniuulat.

Bago ka ba sa pamamaraan? Magsimula sa aming pagpapaliwanag kung ano ang Mendelian randomization, kailan ito gagamitin, at paano ito isasagawa , at ang kaalaman tungkol sa mga instrumental variable approach sa causal inference.

Kailan Ito ang Tamang Pag-aaral

Ang MR ang tamang instrumento kapag mayroon kang nababagong pagkakalantad gamit ang isang mahusay na pinagagana na GWAS, isang resulta gamit ang isang independiyenteng mahusay na pinagagana na GWAS, at isang makatwirang biyolohikal na dahilan kung bakit maaaring magdulot ng resulta ang pagkakalantad. Ito ay nasa pinakamalakas na antas para sa mga tanong na hindi kayang sagutin ng isang randomized trial nang etikal o praktikal, panghabambuhay na pagkakalantad sa isang biomarker, isang nutrient, isang sukatan ng komposisyon ng katawan, at para sa pag-triage ng mga target na gamot bago ang magastos na pag-develop.

Ito ay maling instrumento kapag ang pagkakalantad ay walang matibay na instrumentong henetiko, kapag ang pagkakalantad at kinalabasan ng GWAS ay nagmumula sa magkakapatong na mga sample, kapag ang pagkakalantad ay lubos na polygenic at biologically non-specific, o kapag ang sagot ay naitatag na. Tinatantya ng MR ang isang panghabambuhay na average na epekto, hindi ang epekto ng isang interbensyon sa isang punto ng buhay, at lalong iginigiit ng mga tagasuri na sinasabi ito ng mga papel.

Paano Talaga Ginagawa ang Pagsusuri

Ang tatlong instrumental na pagpapalagay ng baryabol, ang kaugnayan, kalayaan, at paghihigpit sa pagbubukod, ay hindi pawang mapapatunayan. Ang ginagawa ng isang kapani-paniwalang papel ng MR ay subukan ang bawat isa hangga't pinapayagan ng datos at tapat na iulat kung saan hindi nito mapapatunayan.

• Nakasaad at maipagtatanggol ang pagpili ng instrumento – Mga makabuluhang variant sa buong genome, na pinagsama-sama hanggang sa maging independente sa isang nakasaad na linkage disequilibrium threshold at window, na may pangalan ng reference panel. Kung saan ang mga instrumento ay masyadong kaunti sa mga kumbensyonal na threshold, ang isang relaxed threshold ay ginagamit lamang kung saan ang nagresultang weak-instrument bias ay na-quantify.
• Nasukat ang lakas ng instrumento – Mga F-statistics bawat instrumento at sa pangkalahatan, kasama ang ipinaliwanag na proporsyon ng pagkakaiba-iba ng pagkakalantad. Mahihinang instrumento sa two-sample MR bias patungo sa null; sa presensya ng sample overlap, may bias sila patungo sa confounded observational estimate. Parehong iniulat, hindi tinakpan. Nagsagawa kami ng 18,000 kunwang pag-aaral sa tanong na ito: tingnan kung ano talaga ang sinasabi sa iyo ng F-statistic.
• Maingat na isinagawa ang harmonisasyon – Nakahanay ang mga alleles ng epekto sa iba't ibang pag-aaral, mga palindromic variant na may intermediate allele frequency na nalutas o nabawasan, at ang bilang na nabawasan sa bawat hakbang na naiulat. Ang mga silent strand error ay isang pangunahing sanhi ng mga resulta ng MR na hindi nauulit.
• Apat na estimator, hindi isa – Inverse-variance weighted bilang pangunahin, kasama ang MR-Egger, weighted median at weighted mode bilang sensitivity analyses. Iba't ibang pagpapalagay ang ibinibigay ng mga ito tungkol sa pleiotropy; ang pagkakasundo sa mga ito ang ebidensya, at ang hindi pagkakasundo ay iniuulat sa halip na itinago. Itinakda ng aming simulation study kung ano talaga ang pinoprotektahan sa iyo ng bawat isa sa apat na estimator, at kung saan nabibigo ang bawat isa.
• Sinubukan ang pleiotropiya sa direksyon – Sinasamantala ng MR-Egger ang interpretasyon nito, kasama ang estadistikang I-squared-GX para sa pagpapalagay ng NOME, dahil ang mababang halaga ay ginagawang hindi maaasahan ang mismong pagtatantya ng Egger.
• Pormal na natukoy ang mga outlier – Pandaigdigang pagsubok ng MR-PRESSO, pagsubok ng outlier at pagsubok ng distorsyon, na may mga resultang iniulat bago at pagkatapos ng pag-alis ng outlier.
• Nasukat ang heterogeneity – Cochran's Q na may leave-one-out analysis, kaya walang iisang variant ang nagtutulak sa natuklasan.
• Hindi kasama ang reverse causality – Ang Steiger filtering upang kumpirmahin ang bawat instrumento ay nagpapaliwanag ng mas maraming pagkakaiba-iba sa exposure kaysa sa kinalabasan, kasama ang bidirectional MR kung saan ang direksyon ay tunay na pinag-uusapan.
• Instrumentong PheWAS – Sinuri ang bawat instrumento laban sa mga mapagkukunan ng asosasyon sa buong phenome para sa mga alternatibong landas patungo sa resulta. Dito talaga natutuklasan ang mga paglabag sa pagbubukod-paghihigpit, at ito ang hakbang na nilalaktawan ng karamihan sa mga isinumiteng papel ng MR.
• Malayang pagtitiklop – Inulit ang pagsusuri sa pangalawang kinalabasan ng GWAS mula sa ibang cohort kung saan mayroon nito.
• Pinagtugma ang ninuno – Pagkakalantad at kinalabasan ng GWAS na kinuha mula sa iisang ninunong populasyon, kung saan tahasang tinalakay ang estratipiko ng populasyon.

Ang Natatanggap Mo

• Kumpletong manuskrito – Nakasulat ayon sa mga pamantayan ng pag-uulat ng STROBE-MR para sa iyong target na journal
• Set ng buong pigura – Scatter plot kasama ang lahat ng estimator slope, forest plot ng per-instrument effects, funnel plot, at leave-one-out plot, bilang publication-quality vector output
• Mesa ng instrumento – Bawat variant na may laki ng epekto, karaniwang error, dalas ng allele ng epekto, F-statistic at anotasyon ng PheWAS
• Buong code ng pagsusuri – R gamit ang TwoSampleMR at MRPRESSO, maaaring i-comment at patakbuhin mula dulo hanggang dulo mula sa mga pampublikong buod ng istatistika
• Nakumpletong checklist ng STROBE-MR
• Isang yugto ng mga rebisyong hiniling ng may-akda

Ano ang Hindi Kasama

Hindi kami gumagamit ng ghost-write na awtor. Ikaw ang magtatakda ng hypothesis, susuriin ang biological interpretation, at pagmamay-ari mo ang mga claim. Hindi kami nagsasagawa ng individual-level genetic analysis, GWAS ng sarili mong cohort, o anumang bagay na nangangailangan ng access sa isang restricted biobank sa ilalim ng iyong mga credential. Hindi kami nagsusumite para sa iyo at hindi namin ginagarantiyahan ang pagtanggap. Kung ang causal estimate ay null, ang manuskrito ay nag-uulat ng null, ang isang mahusay na naisakatuparan na null MR ay maaaring i-publish at isusulat namin ito sa ganoong paraan.

Kapag Sasabihin Namin sa Iyo na Huwag Mong Bilhin Ito

Kung ang iyong exposure ay may mas mababa sa humigit-kumulang sampung independiyenteng genome-wide significant instruments, ang analysis ay magiging mahina at ang sensitivity estimators ay magiging hindi nagbibigay ng impormasyon. Kung ang tanging available na exposure at outcome GWAS ay nagbabahagi ng isang malaking sample, ang resulta ay magiging biased at walang paraan ang mag-aayos nito. Kung ang parehong exposure-outcome pair ay nai-publish na mula sa parehong buod ng statistics, ang isang duplicate ay walang maidaragdag. Sinusuri namin ang bilang ng instrument, ang F-statistics, ang sample overlap at ang umiiral na literatura bago magsimula, ang pagsusuring iyon ang dahilan kung bakit ginagamit ang Feasibility & Protocol Assessment.

Pag-access sa Data

Mga pampublikong buod ng istatistika ng GWAS. Kinukuha namin ang mga ito mismo mula sa mga karaniwang repositoryo, walang aplikasyon at walang anumang bagay na maaari mong ayusin. Kung ang isang consortium ay nangangailangan ng isang maikling kahilingan ng datos, sasabihin namin sa iyo sa simula pa lang kung kailangan nito ang iyong lagda.

timeline

Ang karaniwang paghahatid ay 15 araw ng negosyo mula sa napagkasunduang plano ng pagsusuri. Ang mga extension ng multivariable, bidirectional, at colocalization ay mas matagal; kung nais mo, sasabihin namin ito bago ka magbayad.

Mga karaniwang Tanong

Paano kung hindi magkasundo ang mga estimator? Iyan ay isang natuklasan, hindi isang pagkabigo. Ang hindi pagkakasundo sa pagitan ng IVW at ng mga pamamaraang pleiotropy-robust ay nagsasabi sa iyo ng isang bagay tungkol sa mga instrumento, at iniuulat at binibigyang-kahulugan ito ng manuskrito.

Maaari mo bang gawin ang drug-target MR? Oo. Mga instrumentong limitado sa rehiyon ng gene na nagko-code sa target, na may colocalization upang kumpirmahin ang isang ibinahaging causal variant. Ito ay sinipi nang hiwalay.

Matibay ba ang ebidensya ng MR? Mas mataas ito kaysa sa kumbensyonal na obserbasyonal na epidemiolohiya at mas mababa sa isang randomized na pagsubok. Tingnan ang aming gabay sa mga antas ng ebidensya sa klinikal na pananaliksik.

Tinanggihan ang papel ko sa MR sa desk. Maari mo ba itong iligtas? Madalas. Karamihan sa mga pagtanggi sa desk sa aspetong ito ay dahil sa mga nawawalang pagsusuri sa sensitivity sa halip na maling resulta ng core. Ipadala ang manuskrito.

Pinalawak na Saklaw

Ang multivariable MR para sa mga correlated exposures, mediation MR, colocalization, drug-target MR at non-linear MR ay sinisipi nang paisa-isa, karaniwang mula $3,500. Tingnan ang Extended & Multi-Database Registry Study.

May Tanong Ka Muna?

Kung hindi ka sigurado kung ito ang tamang bagay para sa iyong tanong sa pananaliksik, magtanong bago ka bumili. Ipadala ito sa ibaba at sasagot ang isang senior analyst sa loob ng isang araw ng negosyo. Walang obligasyon, at kung may ibang produkto na mas angkop sa iyo, o kung ang tapat na sagot ay hindi kami makakatulong, sasabihin namin ito.