적응형 임상시험 설계: 유형, FDA 규정, 실제 사례

2026년 6월 20일 발행 | 최종 업데이트: 2026년 11월 3일

빠른 답변: 적응형 임상시험 설계는 시험 시작 전에 미리 정해진 규칙에 따라, 시험 데이터가 축적됨에 따라 조기 종료 또는 표본 크기 조정과 같은 변경 사항을 사전에 계획할 수 있도록 합니다.¹ 2019년 11월에 발표된 FDA 지침은 다음과 같은 네 가지 사항을 요구합니다. 잘못된 결론이 나올 가능성을 통제하고, 신뢰할 수 있는 효과 추정치를 얻고, 설계를 완벽하게 사전에 명시하고, 시험의 무결성을 유지하는 것입니다.¹ 2026년 11월 3일 현재, ICH E20 가이드라인은 EMA 웹사이트에서 여전히 2b단계 초안으로 게시되어 있습니다.² 실제 사례를 통해 이것이 어떻게 작동하는지 보여줍니다. SHINE 뇌졸중 임상시험(환자 1,151명, CC BY 4.0)은 3차 평가에서 무효성 한계를 넘어섰고 4차 평가 이후에 중단되었습니다. 반면 동일한 데이터를 사용하여 다시 수행된 사전 정의된 베이지안 대안은 936명의 환자를 대상으로 한 연구에서 800명의 환자를 대상으로 무효성 한계를 넘어섰습니다.³ Editverse는 R을 사용하여 발표된 범위를 시뮬레이션했습니다(시드 14940, 시나리오당 400,000회 시행). 효과가 없는 것으로 나타난 시행의 72.9%가 무익함으로 인해 조기에 중단되었으며, 이는 저자들이 보고한 73%와 유사합니다.^3,⁴ 이는 하나의 실험과 하나의 데이터셋에 대한 결과이므로, 벤치마크가 아닌 풀이 과정의 예시로 이해해 주시기 바랍니다.

적응형 임상시험 설계란 무엇인가

미국 식품의약국(FDA)은 적응형 설계(adaptive design)를 임상시험 참여자로부터 축적되는 데이터를 기반으로 설계의 하나 이상의 측면을 사전에 계획된 방식으로 수정할 수 있도록 하는 임상시험 설계로 정의합니다. ¹ 이 정의는 두 단어에 담겨 있습니다. '사전 계획적'이라는 것은 수정이 계획되고 그 세부 사항이 축적된 데이터에 대한 비교 분석 이전에 명시된다는 것을 의미하며, 거의 모든 경우에 임상시험 시작 전에 프로토콜과 별도의 통계 분석 계획에 기술됩니다. ^1 반면, 고정 표본 시험(fixed sample trial)은 설계 단계에서 목표 총 표본 크기 또는 사건 발생 횟수가 정해져 있으며 계획된 수정의 대상이 되지 않습니다. ^1

FDA 용어로 중간 분석이란 임상시험이 진행되는 동안 피험자로부터 얻은 데이터를 검토하는 것을 의미하며, 치료군이 A, B와 같은 코드로 구분되어 있는 경우에도 비교 분석으로 간주됩니다. ^1 이러한 구분은 나중에 중요해지는데, 비교 데이터가 아닌 데이터를 기반으로 한 적응은 비교 데이터를 기반으로 한 적응과 오류 특성이 다르기 때문입니다. ^1

적응형 디자인이 제공할 수 있는 이점과 비용

FDA는 잠재적 이점을 네 가지 범주로 분류하고 별도의 섹션에서 제한 사항을 설명합니다. ¹

통계적 효율성. 그룹 순차 설계 및 표본 크기 적응형 설계는 유사한 비적응형 설계보다 더 높은 검정력을 제공하거나, 더 작은 예상 표본 크기 또는 더 짧은 예상 기간으로 동일한 검정력을 제공할 수 있습니다.¹
윤리적 고려 사항. 효과가 없을 것으로 예상되는 임상시험을 조기에 중단하면 효과 없는 임상시험 치료에 노출되는 환자 수를 줄일 수 있습니다.¹
약물 효과에 대한 이해도 향상. 농축 및 용량 선택 설계는 고정된 설계로는 실현 가능한 표본 크기에서 얻을 수 없는 더 광범위한 질문에 답할 수 있습니다.¹
이해관계자들의 수용 가능성. 적응형 설계는 유연성이 더 크기 때문에 유사한 비적응형 설계보다 더 수용 가능한 것으로 간주될 수 있습니다. 스폰서는 계획된 설계 변경이 가능한 임상시험에 더 적극적으로 참여할 의향이 있을 수 있으며, 환자들은 반응 적응형 무작위 배정을 사용하는 임상시험에 더 적극적으로 참여할 의향이 있을 수 있습니다.¹
한계. 오차 확대 및 편향된 추정을 방지하기 위해서는 특정한 분석 방법이 필요하며, 최소 및 예상 표본 크기는 감소하는 반면 최대 표본 크기는 증가할 수 있고, 중간 결과에 대한 접근을 제한하는 데 드는 비용이 추가됩니다.¹

적응형 임상시험 설계의 유형

이 표는 FDA 지침을 따르며 각 설계 변경 사항과 각 변경 사항에 대한 주요 고려 사항을 나열합니다. ¹

디자인	중간 점검에서 무엇이 바뀔 수 있을까요?	주요 통계적 관심사
그룹 순차	임상시험은 사전에 정해진 기준에 따라 효능이 있거나 효과가 없으면 조기에 종료됩니다.¹	반복 검사는 경계를 설정하지 않으면 제1종 오류를 증가시키며, 추정치는 더 큰 효과 쪽으로 편향되는 경향이 있습니다.¹
표본 크기 재추정, 비비교적	표본 크기는 제어 이벤트 발생률과 같은 교란 변수를 사용하여 통합된 데이터로부터 업데이트됩니다.¹	일반적으로 제1종 오류 확률에 미치는 영향은 없거나 미미합니다.¹
표본 크기 재추정, 비교	표본 크기는 치료 효과에 대한 중간 추정치에 따라 변경됩니다.¹	적절한 조정 없이 크기를 변경하면 1종 오류가 커질 수 있습니다. FDA는 중간 분석이 한 번만 수행되는 설계에서는 1종 오류가 두 배 이상 증가할 수 있다고 지적합니다.¹
적응형 풍부화	추후 등록은 특정 하위 집단으로 제한됩니다.¹	다양한 단계와 다양한 인구 집단에서의 다양성¹
치료군 또는 용량 선택	실험군 또는 투여량이 추가되거나 삭제될 수 있으며, 플랫폼 임상시험은 공통 대조군을 공유합니다.¹	시험에서는 최적의 용량 또는 투여군을 선택하는 것을 고려해야 합니다.¹
반응 적응형 무작위화	결과 데이터가 축적됨에 따라 할당 확률이 변화합니다.¹	적절한 분석을 통해 제1종 오류가 일반적으로 증가하지 않으며, FDA는 이에 대한 주장이 논란의 여지가 있다고 말합니다.¹
끝점 선택	주요 평가변수는 미리 정해진 규칙에 따라 중간 분석에서 선택됩니다.¹	테스트 시 적응형 선택을 고려해야 하며, FDA 검토 부서와의 조기 협의가 권장됩니다.¹

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보다 포괄적이고 이해하기 쉬운 개요를 보려면 임상 시험에서의 적응형 설계 설명(Adaptive Designs in Clinical Trials Explained)을 참조하십시오.

FDA가 인용한 사례

이 지침은 명명된 시험을 통해 설계 방식을 보여주며, 각 시험은 다음과 같이 설명됩니다. ¹

엘리프로딜, 두부 손상. 통합된 비비교 데이터에 대한 중간 분석 결과, 표본 크기가 400명에서 450명으로 증가했습니다.¹
PARADIGM-HF, 심부전. 효능 검증을 위한 중단 규칙이 포함된 세 차례의 계획된 중간 분석으로 인해 예상 표본 크기와 기간이 줄어들었으며, 세 번째 중간 분석 후 우월성 기준이 충족되어 시험이 중단되었습니다.¹
9가 HPV 백신. 중간 분석을 통해 세 가지 투여 제형 중 하나가 2단계로 진행될 것이 선정되었습니다.¹
스탬피드, 전립선암. 여러 차례의 중간 분석을 통해 공통 대조군을 사용하여 성과가 저조한 연구군을 제외할 수 있습니다.¹
PREVAIL II, 에볼라 바이러스 질병. 각 그룹당 환자 2명이 치료를 완료할 때마다 중간 분석을 실시하고, 12명이 완료되기 전까지는 어떠한 조치도 취하지 않는 베이지안 적응형 설계를 적용하여 환자를 모집했습니다.¹

각 항목은 FDA의 설명을 반영한 것이며, 원래 임상 시험 논문을 다시 읽은 것이 아닙니다. ¹

용량 결정, 무작위 배정 및 베이지안 설계

지속적 재평가 방법은 초기 임상시험에서 관찰된 독성을 기반으로 용량을 적응적으로 증량하여 최대 내약 용량을 추정하는 접근 방식입니다. ^1 FDA는 또한 용량을 빠르게 증량하는 규칙이 피험자를 안전하지 않은 용량에 노출시킬 수 있으므로 증량 속도는 설계 단계에서 결정해야 한다고 경고합니다. ^1 할당의 경우, 최소화와 같은 공변량 적응형 방법은 기준 특성의 균형을 촉진하는 반면, 반응 적응형 무작위 배정은 결과가 누적됨에 따라 할당을 조정하며 결과가 신속하게 알려질 때 가장 효과적입니다. ¹ 베이지안 적응형 설계는 중간 결정을 위한 예측 모델링, 가정된 용량-반응 관계, 외부 자료 차용, 사후 확률을 성공 기준으로 사용하는 등 광범위한 범주를 포함합니다. 다른 적응형 설계와 동일한 원칙이 적용되며, 작동 특성을 추정하기 위해 시뮬레이션이 필요한 경우가 많습니다. ^1

FDA, EMA, ICH가 적응형 임상시험에서 기대하는 바는 무엇인가?

세 가지 규제 문서와 한 가지 보고 지침이 실무에 영향을 미칩니다. 표의 각 행은 인용된 문서의 내용으로 제한됩니다.

문서	현황 및 범위	스폰서에게 요구하는 사항
FDA 지침, 2019년 11월	의약품 및 생물학적 제제 임상시험에서 적응형 설계에 대한 비구속적 권고사항¹	잘못된 결론이 나올 가능성을 줄이고, 효과를 신뢰할 수 있게 추정하고, 설계를 완벽하게 사전 명시하고, 임상시험의 공정성을 유지해야 합니다.¹
EMA 성찰 보고서, 2007년	적응형 설계를 이용한 확증 임상시험 계획에 관한 CHMP/EWP/2459/02 안건은 2007년 10월 18일에 채택되었습니다.⁵	중간 분석 및 계획된 프로토콜 수정 사항을 설명하고 그 타당성을 입증하십시오. 계획되지 않은 변경 사항으로 인해 확증 임상시험이 탐색적 임상시험으로 변질될 수 있습니다.⁵
ICH E20, 2b단계 초안	해당 초안은 2026년 11월 3일 기준 유럽의약품청(EMA) 웹사이트에 게시되었으며, 의견 수렴 기간은 2025년 6월 30일부터 11월 30일까지였습니다.²	적응형 설계를 사용하여 계획된 확증 임상시험과 중간 분석에 기반한 사전 지정 수정 사항에 대해 논의합니다.²
ACE 보고 기간 연장, 2020년	적응형 설계를 사용하는 무작위 대조 시험을 위한 CONSORT 2010 확장판⁶	임상시험을 해석하고 재현할 수 있도록 변경 사항, 결정 기준, 중간 결과 및 방법을 보고하십시오.⁶

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FDA는 효과에 대한 실질적인 증거를 제공하기 위한 임상시험에 대해 네 가지 원칙을 중심으로 지침을 구성합니다. 즉, 잘못된 결론의 가능성을 적절히 통제해야 하고, 치료 효과 추정치가 충분히 신뢰할 수 있어야 하며, 설계 세부 사항을 사전에 완벽하게 명시해야 하고, 임상시험의 공정성을 적절하게 유지해야 합니다. ^1 EMA의 검토 보고서는 적응형 설계를 사용한다는 것은 해당 방법이 사전에 명시된 제1종 오류를 통제하고, 정확한 추정치와 신뢰구간을 제공하며, 여러 단계의 결과 동질성 평가를 계획해야 함을 의미한다고 덧붙입니다. ⁵ 또한 적응형 설계가 엄격한 계획의 부담을 완화하는 수단으로 여겨져서는 안 된다고 명시합니다. ^{5 }

실제 사례: 두 가지 적응형 설계를 적용한 SHINE 임상시험

뇌졸중 고혈당 인슐린 네트워크 연구(SHINE) 시험은 고혈당과 뇌졸중이 있는 환자에서 집중적인 혈당 조절과 표준 치료를 비교했습니다. 주요 결과는 90일째 양호한 신경학적 결과였습니다. 최대 표본 크기는 1,400명이었으며, 양측 검정에서 유의수준 5%로 표준 치료군의 25%에서 집중 조절군의 32%로의 상승을 감지할 수 있는 검정력 80%를 확보했습니다. ³ Broglio와 동료들은 실제 환자 수준 데이터를 사용하여 사전에 지정된 베이지안 대안을 적용한 빈도주의적 설계에 대한 비교 연구 결과를 공개 액세스(CC BY 4.0)로 발표했습니다. ³

SHINE 디자인 구현 방식은 다음과 같습니다.

SHINE 연구는 양측 유효성 및 무효성 경계와 반응 적응형 무작위 배정을 사용하는 그룹 순차 설계를 사용했습니다. 경계는 감마 계열 지출 함수에서 도출되었으며 O'Brien-Fleming 경계와 매우 유사했습니다. 무효성 경계는 구속력이 없었습니다. 500명, 700명, 900명, 1,100명의 연속 환자가 90일 추적 관찰에 도달했을 때 중간 분석을 계획했으며, 결측값에 대해서는 다중 대치를 사용했습니다. 또한 첫 번째 분석 전에 맹검 방식으로 표본 크기를 재추정할 계획이었습니다. ³ 재추정 결과 표본 크기는 증가하지 않았습니다. ³

네 가지 룩이 보여준 것

이 표는 발표된 범위와 결과를 재현하고 Editverse에서 계산한 열 하나를 추가합니다. 이 열에는 각 출력된 조정된 p값에 의해 암시되는 z값이 포함됩니다. ³

보기	등록됨/분석됨	효능 제한(z, p)	무용지물 한계(z, p)	조정된 위험 차이	보고된 p	p에서 z (Editverse)	결정
1³	579 / 500³	2.97, .003³	0.06, .95³	2.8%³	. 13³	1.51⁴	계속³
2³	771 / 700³	2.86, .004³	0.13, .90³	0.9%³	. 56³	0.58⁴	계속³
3³	936 / 900³	2.65, .008³	0.45, .65³	0.1%³	. 96³	0.05⁴	헛된 한계를 넘어섰고, 판자는 멈추지 않았다.³
4³	1137 / 1100³	2.42, .02³	1.05, .29³	-0.1 %³	. 92³	0.10⁴	무의미한 한계를 넘어섰고, 이사회는 중단을 권고했다.³

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Editverse는 R에서 표를 확인했습니다. 각 경계 z 값을 양측 p값으로 변환하면 출력된 p값이 나옵니다(예: 2.97은 0.003, 1.05는 0.29). 출력된 조정된 p값을 다시 변환하면 z 값은 1.51, 0.58, 0.05, 0.10이 됩니다. 1번과 2번 관찰은 경계값 사이에 있고, 3번과 4번 관찰은 무효 경계값 아래에 있는데, 이는 저자들이 설명한 결정과 일치합니다. p값이 소수점 둘째 자리까지 출력되므로 반올림 범위에 걸쳐서도 결정을 확인했지만 아무런 변화가 없었습니다. ^{3 ,}⁴

SHINE 연구의 4개 중간 분석 결과를 나타낸 차트: 절대 z값 1.51(분석 대상 환자 500명 기준)과 0.58(분석 대상 환자 700명 기준)은 무효성 및 유효성 경계선 사이에 위치했으며, 0.05(분석 대상 환자 900명 기준)와 0.10(분석 대상 환자 1100명 기준)은 무효성 영역 내에 속했습니다. — SHINE 중간 결과가 중단 경계와 비교되었습니다. Broglio et al.의 자료를 R에서 재구성했으며, CC BY 4.0 라이선스에 따라 사용 가능합니다. z 값은 Editverse를 통해 출력된 p값에서 복구되었습니다.

세 번째 검토에서 936명의 환자가 무작위 배정되고 90일 추적 관찰에 참여한 900명의 환자를 대상으로 시험이 무효성 경계를 넘어섰으며, 조정된 효과는 집중 치료군이 0.1% 더 유리한 것으로 나타났습니다. 데이터 안전 및 모니터링 위원회는 시험 중단을 권고하지 않았고 시험은 계속되었습니다. 네 번째 검토에서 1,137명의 환자가 무작위 배정되었을 때 다시 무효성 경계를 넘어섰고, 위원회는 무효성을 이유로 시험 중단을 권고했습니다. 최종적으로 총 1,151명의 환자가 참여했으며, 대조군에서는 570명 중 123명(21.6%)이, 치료군에서는 581명 중 119명(20.5%)이 유리한 결과를 보였습니다. ³ Editverse는 이러한 수치를 바탕으로 조정되지 않은 위험 차이를 -1.1%포인트(95% CI -5.8~3.6)로 계산했습니다. ^{3 ,}⁴

베이지안 리플레이가 보여준 것

대안적인 설계는 동일한 주요 평가변수, 표본 크기, 제1종 오류 및 검정력을 갖는 완전 베이지안 방식의 골디락스 표본 크기 설계였습니다. 이 설계는 500명의 환자를 관찰한 후 100명씩 추가하면서 6주 후 결과를 종단 모델을 통해 활용하여 90일 미만 환자들에게 정보를 제공했습니다. 현재 표본에서 성공 예측 확률이 99%를 초과하면 성공으로 간주하고, 1,400명의 환자에서 성공 예측 확률이 5% 미만이면 무효로 간주하여 연구를 중단했습니다. ³

등록학생	90일 결과와 함께	호의적, 치료군	유리한, 대조군	성공 예측 확률, 현재 샘플	성공 예측 확률, 1,400
498³	432³	26.6%³	24.6%³	1 % 미만³	21.1%³
579³	515³	25.7%³	22.3%³	1 % 미만³	39.7%³
700³	621³	25.1%³	23.4%³	1 % 미만³	15.6%³
800³	715³	23.1%³	22.8%³	1 % 미만³	2.0%, 5% 무효성 임계값 미만³

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네 번째 분석에서, 800명의 환자를 무작위 배정하고 715명에서 90일 결과를 얻었을 때, 최대 표본 크기에서의 성공 예측 확률은 2.0%로 5% 임계값 미만이었습니다. 따라서 대안 설계는 SHINE 연구에서 처음으로 무효성 경계를 넘은 936명보다 136명, 즉 14.5% 더 일찍 무효성 경계를 넘었습니다. 최종적으로 SHINE 연구에 등록된 1,151명과 비교하면 800명은 351명 적은 수치로, 30.5%의 차이를 보이며, 최대 1,400명의 57.1%에 해당합니다(세 비율 모두 Editverse에서 계산). 저자들은 이러한 차이가 등록률과 SHINE 연구에서 사용된 설계 방식이 환자들이 90일 추적 관찰에 도달할 때까지 기다려야 했던 점 때문이라고 설명합니다. ³ 베이지안 설계 자체는 500명의 환자를 먼저 관찰한 후 100명씩 추가 관찰하는 방식으로 진행되었는데, 이는 설계상의 특징일 뿐 저자들이 언급한 원인은 아닙니다. ³

중단 규칙이 발동되었을 때 등록된 환자 수를 나타낸 막대 그래프: 계획된 최대 환자 수 1,400명, SHINE 연구의 총 등록 환자 수 1,151명, SHINE 연구의 첫 번째 무효성 교차점 환자 수 936명, 그리고 재현된 베이지안 설계의 환자 수 800명 — 정지 시점에 등록된 환자. Broglio et al.의 이미지를 R로 다시 그렸으며, CC BY 4.0 라이선스에 따라 사용되었고, 1,400의 비율은 Editverse에서 계산되었습니다.

SHINE 디자인의 Editverse 재계산

Editverse는 R을 사용하여 발표된 4-룩 설계를 시뮬레이션했습니다. 입력값은 효능 경계값 2.97, 2.86, 2.65 및 2.42, 무효성 경계값 0.06, 0.13, 0.45 및 1.05, 1,400명의 환자 중 500, 700, 900 및 1,100명의 환자를 대상으로 한 룩 수, 최종 임계값 2.02(반올림, 정확한 보정값은 2.023), 그리고 두 가지 시나리오(효과 없음 및 25% 대 32%의 유리한 결과)였습니다. 각 시나리오는 400,000번의 시뮬레이션 시험을 사용했으며, 초기값은 효과 없음 시나리오의 경우 14940, 25% 대 32% 시나리오의 경우 14941이었습니다. ⁴

효과 없음: 임상시험의 72.9%는 무익성으로 인해 조기에 중단되었고, 2.0%는 효능으로 인해 조기에 중단되었으며, 25.1%는 최종 분석에 도달했습니다. 저자들은 귀무가설 하에서 조기에 무익성이 나타날 확률이 73%라고 보고했습니다.^3,⁴
25% 대 32%: 연구진이 제시한 검정력 80%에 비해 80.8%의 시험에서 긍정적인 결과가 나왔으며, 7.9%는 효과가 없다고 판단하여 조기에 중단되었습니다.^3,⁴
예상 표본 크기: 효과가 없을 경우 약 1,053명, 25% 대 32% 시나리오에서 1,040명 (최대 1,400명 기준); 저자들은 귀무 가설 하에서 예상 표본 크기를 1,039명으로 보고했으므로, 이 시뮬레이션은 유사하지만 완전히 동일하지는 않습니다.^3,⁴

SHINE 연구의 시뮬레이션된 조기 종료 결과 막대 그래프: 치료 효과가 없을 경우, 시험의 72.9%는 무효성으로 조기 종료되고, 2.0%는 효능으로 인해 종료되며, 25.1%는 최종 분석에 도달합니다. 효과가 25% 대 32%일 경우, 시험 종료율은 각각 7.9%, 58.1%, 34.0%입니다. — 공개된 SHINE 경계 내에서 시뮬레이션된 종료 결과. Editverse를 사용하여 R에서 계산했으며, 시드 값은 14940과 14941이고, 시나리오당 400,000번의 시뮬레이션을 수행했습니다.

이 일치 결과는 Editverse가 추론한 두 가지 해석에 기반하며, 논문에는 이러한 내용이 명시적으로 언급되어 있지 않습니다. 73%라는 수치는 무효성 규칙을 절대 z값이 명시된 무효성 한계(양측 검정, 내부 무효성 영역) 아래로 떨어지면 중단하는 것으로 해석했을 때 재현됩니다. 최종 임계값은 명시된 네 가지 유효성 한계에서 양측 검정 1종 오류가 5%가 되도록 조정되었습니다. 정확한 값은 2.023이며, 시뮬레이션에 사용된 반올림된 2.02를 사용하면 5.03%가 됩니다. 이 시뮬레이션은 반응 적응형 무작위 배정, 지연된 결과 추적 관찰 및 위원회 검토를 무시하므로 전체 시험이 아닌 중단 규칙만 확인합니다. ^{3 ,}⁴ 논문에 제시된 조정되지 않은 비교 결과는 인쇄된 수치와 정확히 일치합니다. 483개 중 102개와 453개 중 102개의 차이는 -1.4(-6.7~3.9)이고, 408개 중 89개와 392개 중 89개의 차이는 -0.9(-6.7~4.9)로 인쇄된 값과 일치합니다. ^{3 ,}⁴

이 사건이 보여주는 것과 보여주지 않는 것은 무엇인가?

이 연구는 사전 지정된 그룹 순차 설계와 사전 지정된 베이지안 설계가 동일한 환자를 대상으로 동일한 결론에 도달했으며, 베이지안 버전이 더 빨리 결론에 도달했고, 구속력이 없는 무효성 경계를 넘어서더라도 시험이 즉시 중단되지 않는다는 것을 보여줍니다. 저자들은 이러한 차이가 등록률과 SHINE 설계에서 환자들이 90일 추적 관찰 기간에 도달할 때까지 기다려야 했던 점에 기인한다고 설명합니다. ³ 하지만 이 연구는 베이지안 설계가 일반적으로 더 우수하다는 것을 보여주지는 않습니다. 왜냐하면 재현 연구에서 실제 치료 배정을 사용했고, 반응 적응형 무작위 배정을 포함하지 않았으며, 심사위원회의 결정을 재현할 수 없었기 때문입니다. 또한 이 논문은 더 잦은 검토가 잘못된 조기 중단 가능성을 높이고 운영 부담을 증가시킨다고 지적합니다. ^3

오류 관리 및 예상 표본 크기

FDA는 통제가 중요한 이유를 보여주는 간단한 예를 제시합니다. 집단 순차 시험에서 계획된 피험자의 50%와 100%를 대상으로 각각 일반적인 단측 검정 0.025 유의수준에서 검사를 실시할 경우, 제1종 오류가 발생할 전체 확률은 2.5%를 초과합니다. ¹ Editverse는 두 검정 통계량의 상관관계를 이용하여 R에서 정확한 수치를 4.2%로 계산했으므로, 중간 검정에서는 더 엄격한 경계를 사용해야 합니다. ⁴

FDA는 또한 정보량의 절반을 사용한 중간 분석 한 번과 O'Brien-Fleming 경계를 적용한 설계는, 검정력 90%의 대립 가설이 참일 경우, 최종 분석 한 번에 비해 예상 표본 크기를 약 15% 감소시킨다고 명시하고 있습니다. ¹ Editverse는 gsDesign의 고전적인 O'Brien-Fleming 경계인 2.797과 1.977(단측 0.025, 검정력 90%)을 사용하여 이를 재계산하고, 동일한 검정력을 가진 고정 설계와 비교한 결과 예상 표본 크기가 14.9% 감소했습니다. Lan-DeMets 지출 함수 버전은 12.3% 감소를 보였습니다. 따라서 이 수치는 경계 변형에 따라 달라지며, FDA의 설명은 대략적인 예시입니다. ⁴

임상시험의 완전성 유지: 중간 결과 접근권 보장

FDA는 비교 중간 결과에 대한 접근을 임상시험 수행 또는 관리 담당자와 독립적인 관련 전문 지식을 가진 사람으로 제한할 것을 강력히 권고합니다. ¹ 그 이유는 두 가지입니다. 첫째, 계획되지 않은 변경 사항이 데이터 축적에 의해 발생한 것이 아니라는 확신을 최대한 확보할 수 있고, 둘째, 환자 모집, 순응도, 유지 및 최종 결과 평가를 보호하기 때문입니다. ^1 이러한 조정은 전담 독립 기구 또는 데이터 모니터링 위원회에서 처리할 수 있으며, 후자는 그룹 순차적 설계 및 기타 단순 설계에 가장 적합합니다. 지침에서는 기밀 유지 계약, 방화벽 및 데이터 접근 계획을 제안하고, 표본 크기 증가 자체가 관찰자가 중간 효과를 역산할 수 있도록 허용할 수 있다고 지적합니다. ^{1 }

시작하기 전에 기록해야 할 사항

규제 기관 승인 신청을 뒷받침할 임상 시험의 경우, FDA는 시험 시작 전에 필요한 서류 목록을 제공합니다. 이 목록을 계획 체크리스트로 활용하십시오. ¹

1설계 이유를 설명하십시오. 다른 적응형 및 비적응형 설계와 작동 특성을 비교하고, 최종 선택은 후원자의 책임입니다.¹
2적응 계획을 설명하십시오. 중간 분석의 횟수와 시기, 변경될 수 있는 사항 및 이를 결정하는 규칙을 제시하십시오.¹
3역할과 데이터 접근 계획을 명시하세요. 중간 데이터를 누가 분석하는지, 결과를 누가 보는지, 의사 결정은 어떻게 이루어지는지, 그리고 어떤 정보가 공유되는지 명확히 밝히십시오.¹
4통계량을 미리 지정하세요. 중간 분석 방법, 가설 검정, 효과 추정치, 불확실성 및 사용될 소프트웨어.¹
5작동 특성을 보고합니다. 제1종 오류, 검정력, 예상 표본 크기, 최소 및 최대 표본 크기, 편향 및 신뢰 구간 포함률.¹
6시뮬레이션 보고서에 코드와 초기값을 함께 제공하십시오. 시뮬레이션이 주요 도구인 경우, 예시 실험, 시나리오, 반복 횟수 및 난수 생성기를 사용한 코드를 포함해야 합니다. FDA는 10만 번의 반복을 예로 들면서 1종 오류 추정치를 약 ±0.1%로 제한한다고 제시합니다.¹

ACE 확장 기능을 활용한 적응형 임상시험 보고

ACE 성명서는 적응형 설계를 사용하는 무작위 대조 시험에 대해 CONSORT 2010을 확장합니다. 주요 보고서 체크리스트에는 7개의 새로운 항목, 9개의 수정된 항목, 설명 텍스트가 추가된 6개의 변경되지 않은 항목, 그리고 20개의 변경되지 않은 항목이 포함되어 있으며, 초록 체크리스트에서는 내용에 '적응형'이라는 단어가 포함되거나 최소한 키워드로 사용되도록 요구합니다. ⁶ 7개의 새로운 항목은 3b, 11c, 12b, 14c, 15b, 17c 및 24b이며, 각각 적응형 설계 유형, 중간 정보의 기밀 유지, 구현된 적응 방법, 이루어진 적응 결정, 단계별 모집단 유사성, 사용된 중간 결과, 그리고 통계 분석 계획을 찾을 수 있는 위치에 대한 내용입니다. ⁶ 표는 각 항목이 실제 어떻게 적용되는지 보여주기 위해 4개의 항목을 SHINE 논문에 매핑합니다.

ACE 품목	보고하도록 요청하는 내용	SHINE에서 보고한 위치(Editverse에서 매핑)
3b⁶	사전 지정된 적응 사항과 그에 대한 통계 정보를 포함하는 적응형 설계 유형⁶	방법: 양측 유효성 및 무효성 경계를 갖는 집단 순차 설계, 반응 적응형 무작위 배정, 그리고 첫 번째 관찰 전에 맹검 방식으로 표본 크기를 재추정했습니다.³
7b⁶	구속력 있는 결정 기준이든 구속력 없는 결정 기준이든, 그리고 검토의 계획된 시기와 실제 시기⁶	방법: 무효성 경계는 구속력이 없으며, 500명, 700명, 900명, 1100명의 환자를 대상으로 90일 추적 관찰을 계획하고 있습니다.³
14c⁶	적응 결정은 기준과 축적된 데이터를 고려하여 이루어졌습니다.⁶	결과: 3차 분석에서 무익성 한계를 넘어섰고 이사회는 중단을 권고하지 않았습니다. 4차 분석 후 중단했습니다.³
17c⁶	중간 결과는 의사 결정에 참고 자료로 사용되었습니다.⁶	논문의 표 1: 각 시점별 경계값, z값, 위험 차이 및 p값³

좌우로 스와이프하여 모든 열을 확인하세요.

적응할지 여부를 선택하기

FDA는 적응형 설계를 의무화하거나 제한할 의도가 없으며, 스폰서들이 다양한 설계를 탐색하고 2상 종료 회의와 같은 자리에서 논의하도록 권장한다고 밝혔습니다. ^1 이 지침에서 몇 가지 실질적인 시사점을 찾아볼 수 있습니다. 주요 불확실성이 대조군 사건 발생률이나 분산과 같은 교란 변수인 경우, 비비교 표본 크기 조정이 매력적인 선택입니다. ^1 실제 효과 크기가 불확실한 경우, 비교 표본 크기 조정을 통해 검정력을 확보할 수 있지만, 오류율을 제어하는 방법이 필요합니다. ^1 생물학적 근거가 특정 하위 집단을 가리키는 경우, 해당 근거가 이전 임상시험 결과 또는 강력한 생물학적 타당성에 기반한다면 적응형 표본 확대를 고려할 수 있습니다. ¹ 결과 관찰에 걸리는 시간이 등록 기간보다 긴 경우, 적응형 설계의 가치는 제한적입니다. ^1

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자주 묻는 질문

적응형 임상시험 설계란 무엇입니까?

미국 식품의약국(FDA)은 적응형 설계를 임상시험 참여자로부터 축적된 데이터를 기반으로 설계의 하나 이상의 측면을 사전에 계획된 방식으로 수정할 수 있도록 하는 임상시험 설계로 정의합니다. 사전 계획적이라는 것은 축적된 데이터에 대한 비교 분석을 수행하기 전에 수정 사항이 계획되고 세부 사항이 명시된다는 것을 의미합니다.

적응형 디자인에는 어떤 유형이 있나요?

FDA 지침은 그룹 순차 설계, 표본 크기 조정, 적응형 환자군 확대, 적응형 치료군 또는 용량 선택, 반응 적응형 무작위 배정과 같은 적응형 환자 배정, 적응형 평가변수 선택, 그리고 이러한 여러 가지를 결합한 설계에 대해 설명합니다. 각 설계는 오류 관리 측면에서 고유한 위험을 수반하므로 각각에 대해 사전에 정의된 규칙이 필요합니다.

적응형 디자인은 더 적은 환자를 필요로 할까요?

항상 그런 것은 아닙니다. FDA는 적응형 설계가 유사한 비적응형 설계에 비해 최소 및 예상 표본 크기는 작지만 최대 표본 크기는 더 클 수 있다고 지적합니다. SHINE 뇌졸중 임상시험에서 그룹 순차 설계는 계획된 최대 1400명 중 1151명에서 무익성으로 인해 중단되었고, 베이지안 대안은 800명에서 무익성 경계를 넘어섰습니다.

적응형 설계는 제1종 오류율을 높이는가?

가능합니다. 일반적인 단측 검정 0.025 수준에서 계획된 대상의 절반과 전체를 대상으로 두 번 검정한 결과, Editverse가 R에서 계산한 전체 위양성 확률은 약 4.2%였습니다. 따라서 적응형 설계는 전체 오류율을 제어하는 중단 경계 또는 다른 방법을 사용합니다. 단순 그룹 순차 설계는 경계가 잘 설정되어 있지만, 복잡한 설계는 종종 시뮬레이션이 필요합니다.

FDA와 EMA는 적응형 디자인에 대해 어떻게 생각하나요?

2019년 11월에 발표된 FDA 지침은 네 가지 원칙을 제시합니다. 즉, 잘못된 결론 도출 가능성을 통제하고, 치료 효과를 신뢰할 수 있게 추정하며, 설계를 완벽하게 사전 명시하고, 시험의 무결성을 유지하는 것입니다. 2007년에 발표된 EMA의 검토 보고서는 확증 시험에 대해 신중을 기할 것을 권고하며, 적절한 계획 없이 도입된 변경 사항은 시험을 탐색적 시험으로 만든다고 지적합니다. ICH E20 가이드라인은 2026년 11월 3일 현재 EMA 웹사이트에 2b단계 초안으로 게시되어 있습니다.

맹검 표본 크기 재추정과 비맹검 표본 크기 재추정의 차이점은 무엇인가요?

맹검 또는 비비교 재추정은 치료 배정을 고려하지 않고 통합된 결과 데이터를 사용하여 대조군 사건 발생률이나 분산과 같은 교란 변수를 업데이트하는 방식으로, 일반적으로 제1종 오류 확률에 미치는 영향이 없거나 제한적입니다. 추정된 치료 효과를 사용하는 비교 중간 결과에 기반한 재추정은 오류율을 증가시킬 수 있으므로 이를 고려한 방법이 필요합니다.

적응형 임상시험은 어떻게 보고해야 할까요?

2020년에 발표된 CONSORT의 ACE 확장 버전을 사용하십시오. 이 버전에는 적응형 설계 유형 및 사전 지정된 적응 사항, 중간 정보의 기밀 유지 조치, 구현된 적응에 대한 통계 방법, 내려진 적응 결정, 사용된 중간 결과, 통계 분석 계획을 찾을 수 있는 위치 등 7개의 새로운 항목이 추가되었습니다.

재판이 무익성 기준을 넘어선 후에도 계속될 수 있을까요?

이는 해당 한계치가 구속력이 있는지 여부에 따라 다릅니다. FDA는 구속력이 없는 무효성 규칙은 지침일 뿐이며 이를 추가해도 제1종 오류 확률이 높아지지 않는다고 설명합니다. 반면 구속력이 있는 규칙의 경우 오류율은 임상시험이 중단될 때만 제어됩니다. SHINE 연구의 무효성 한계치는 구속력이 없었으며, 해당 임상시험은 세 번째 검토 이후에도 계속 진행되다가 네 번째 검토 후에 중단되었습니다.

참고자료

미국 식품의약국(FDA), 임상시험심사연구센터(CDER) 및 임상시험심사연구센터(CBER). 의약품 및 생물학적 제제 임상시험을 위한 적응형 설계: 산업계 지침. 2019년 11월 (구속력 없는 권고 사항; 전체 PDF 파일은 2026년 11월 3일까지 열람 가능). www.fda.gov/media/78495/download
유럽의약품청. 임상시험을 위한 ICH E20 적응형 설계: 과학적 가이드라인 페이지, 2b단계 초안 목록(EMA/CHMP/ICH/206586/2025; 의견 수렴 기간: 2025년 6월 30일~11월 30일). 페이지 열람일: 2026년 11월 3일. www.ema.europa.eu/en/ich-e20-adaptive-designs-clinical-trials-scientific-guideline
Broglio K, Meurer WJ, Durkalski V, Pauls Q, Connor J, Berry D, Lewis RJ, Johnston KC, Barsan WG. 뇌졸중 고혈당 인슐린 네트워크 노력 시험에서 베이지안 적응형 시험 설계와 빈도주의 적응형 시험 설계의 비교. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e2211616. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.11616. 라이선스 CC BY 4.0 (PMC9096598; 2026년 11월 3일 PMC XML에서 읽은 라이선스). doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.11616
R 코어 팀. R 4.3.3. 그룹 순차 경계를 위한 gsDesign 패키지(버전 3.11.0, CRAN)와 다변량 정규 확률을 위한 mvtnorm 패키지(버전 1.3.7, CRAN)를 사용했습니다. Editverse에서 2026년 11월 3일에 사용했습니다. cran.r-project.org/package=gsDesign
유럽 의약품청(EMA), CHMP. 적응형 설계로 계획된 확증 임상시험의 방법론적 문제에 대한 고찰 보고서. CHMP/EWP/2459/02, 2007년 10월 18일 채택 (전체 PDF는 2026년 11월 3일 확인됨). www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-methodological-issues-confirmatory-clinical-trials-planned-adaptive-design_en.pdf
Dimairo M, Pallmann P, Wason J, Todd S, Jaki T, Julious SA, et al. 적응형 설계 CONSORT 확장(ACE) 성명서: 적응형 설계를 사용하는 무작위 배정 시험 보고를 위한 설명 및 상세 지침이 포함된 체크리스트. BMJ. 2020;369:m115. doi:10.1136/bmj.m115. 라이선스 CC BY 4.0 (PMC7298567). doi.org/10.1136/bmj.m115