Estudio de aleatorización mendeliana

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Estudio de aleatorización mendeliana

Un estudio de aleatorización mendeliana de dos muestras, basado en estadísticas resumidas de asociación de genoma completo de dominio público, se llevó a cabo según el estándar que las revistas comenzaron a aplicar una vez que la aleatorización mendeliana se volvió accesible para todos. Este cambio es la esencia de este servicio. El software es gratuito y los datos son públicos, lo que generó una avalancha de artículos con un solo análisis de exposición y un solo resultado, sin análisis de sensibilidad, y una respuesta editorial que ahora los rechaza de inmediato. La versión que supera la revisión es aquella en la que se comprueban y se informan todos los supuestos.

¿Es nuevo en este método? Comience con nuestra explicación sobre qué es la aleatorización mendeliana, cuándo usarla y cómo realizarla , así como con los antecedentes sobre los enfoques de variables instrumentales para la inferencia causal.

Cuándo este es el estudio adecuado

La aleatorización mendeliana (AM) es la herramienta idónea cuando se dispone de una exposición modificable con un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) con suficiente potencia estadística, un resultado con un GWAS independiente con suficiente potencia estadística y una razón biológica plausible por la que la exposición podría causar el resultado. Su mayor utilidad reside en abordar cuestiones que un ensayo aleatorizado no puede responder por razones éticas o prácticas, la exposición de por vida a un biomarcador, un nutriente o una medida de composición corporal, así como en la priorización de dianas farmacológicas antes de un desarrollo costoso.

Es un instrumento inadecuado cuando la exposición carece de instrumentos genéticos sólidos, cuando los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) de exposición y resultado provienen de muestras superpuestas, cuando la exposición es altamente poligénica y biológicamente inespecífica, o cuando la respuesta ya está establecida. La aleatorización mendeliana estima un efecto promedio a lo largo de la vida, no el efecto de una intervención en un momento específico, y los revisores insisten cada vez más en que los artículos lo indiquen claramente.

Cómo se realiza realmente el análisis

Los tres supuestos de las variables instrumentales (relevancia, independencia y restricción de exclusión) no pueden probarse simultáneamente. Un artículo de investigación de aleatorización mendeliana riguroso se encarga de comprobar cada uno de ellos en la medida en que los datos lo permitan e informar con honestidad cuando no sea posible.

• Selección de instrumentos establecida y defendible Variantes significativas a nivel genómico, agrupadas por independencia en un umbral y ventana de desequilibrio de ligamiento predefinidos, con el panel de referencia especificado. Cuando el número de instrumentos es insuficiente en los umbrales convencionales, se utiliza un umbral menos estricto, cuantificando el sesgo resultante debido a la escasez de instrumentos.
• Potencia del instrumento cuantificada – Estadísticas F por instrumento y en general, más la proporción de la varianza de la exposición explicada. Los instrumentos débiles en la aleatorización mendeliana de dos muestras tienden a sesgarse hacia el valor nulo; en presencia de solapamiento de muestras, sesgan hacia la estimación observacional confusa. Ambos se informan, no se explican. Realizamos 18,000 estudios simulados sobre esta cuestión: ver lo que realmente te dice el estadístico F.
• Armonización realizada con cuidado – Se alinearon los alelos de efecto entre los estudios, se resolvieron o descartaron las variantes palindrómicas con frecuencia alélica intermedia, y se informó el número de variantes descartadas en cada paso. Los errores de cadena silenciosa son una causa principal de que los resultados de MR no se repliquen.
• Cuatro estimadores, no uno. – La ponderación por varianza inversa como método principal, con MR-Egger, mediana ponderada y moda ponderada como análisis de sensibilidad. Estos métodos hacen diferentes supuestos sobre la pleiotropía; la concordancia entre ellos es la evidencia, y la discrepancia se informa en lugar de ocultarse. Nuestro estudio de simulación establece de qué te protege realmente cada uno de los cuatro estimadoresy dónde se rompe cada uno.
• Se ha comprobado la pleiotropía direccional. – Intercepto MR-Egger con su interpretación, más la estadística I-cuadrado-GX para la suposición NOME, ya que un valor bajo hace que la estimación de Egger en sí misma no sea confiable.
• Valores atípicos detectados formalmente – Prueba global MR-PRESSO, prueba de valores atípicos y prueba de distorsión, con resultados reportados antes y después de la eliminación de valores atípicos.
• Heterogeneidad cuantificada – Prueba Q de Cochran con análisis de exclusión de una variante, por lo que ninguna variante en particular determina el resultado.
• Se excluye la causalidad inversa. – Filtrado de Steiger para confirmar que cada instrumento explica más varianza en la exposición que en el resultado, además de RM bidireccional cuando la dirección está realmente en duda.
• Instrumento PheWAS Cada instrumento se comparó con recursos de asociación a nivel de fenoma para identificar vías alternativas que condujeran al resultado. Es aquí donde se detectan las violaciones de las restricciones de exclusión, y es el paso que la mayoría de los artículos de aleatorización mendeliana presentados omiten.
• replicación independiente – El análisis se repitió en un segundo estudio GWAS de resultados a partir de una cohorte diferente, siempre que existiera.
• Ascendencia coincidente – Estudios de asociación del genoma completo (GWAS) de exposición y resultado, realizados a partir de la misma población ancestral, con la estratificación poblacional abordada explícitamente.

Lo que recibes

• Manuscrito completo – Redactado según los estándares de informes STROBE-MR para la revista de destino.
• Conjunto completo de figuras – Diagrama de dispersión con todas las pendientes de los estimadores, diagrama de bosque de los efectos por instrumento, diagrama de embudo y diagrama de validación cruzada (leave-one-out), como salida vectorial de calidad para publicación.
• Mesa de instrumentos – Cada variante con tamaño del efecto, error estándar, frecuencia del alelo de efecto, estadístico F y anotación PheWAS.
• Código de análisis completo – R usando TwoSampleMR y MRPRESSO, comentado y ejecutable de principio a fin a partir de estadísticas resumidas públicas.
• Lista de verificación STROBE-MR completada
• Una ronda de revisiones solicitadas por el autor.

Qué no está incluido

No suplantamos la autoría de nuestros trabajos. Usted plantea la hipótesis, revisa la interpretación biológica y es responsable de las afirmaciones. No realizamos análisis genéticos individuales, estudios de asociación del genoma completo (GWAS) de su propia cohorte ni ningún otro análisis que requiera acceso a un biobanco restringido bajo sus credenciales. No enviamos los trabajos por usted ni garantizamos su aceptación. Si la estimación causal es nula, el manuscrito la reporta; un análisis de regresión múltiple (MR) nulo bien ejecutado es publicable y lo redactaremos de esa manera.

Cuándo te diremos que no compres esto

Si su exposición cuenta con menos de aproximadamente diez instrumentos independientes significativos a nivel genómico, el análisis tendrá poca potencia y los estimadores de sensibilidad no aportarán información útil. Si el único estudio de asociación de genoma completo (GWAS) de exposición y resultado disponible comparte una muestra sustancial, el resultado estará sesgado y ningún método lo corregirá. Si el mismo par exposición-resultado ya se ha publicado a partir de las mismas estadísticas resumidas, una duplicación no aporta nada. Antes de comenzar, verificamos el número de instrumentos, las estadísticas F, la superposición de muestras y la literatura existente; para ello se realiza la Evaluación de Viabilidad y Protocolo.

Acceso a los datos

Estadísticas resumidas públicas de estudios de asociación del genoma completo (GWAS). Las obtenemos directamente de los repositorios habituales; no es necesario presentar ninguna solicitud ni realizar ningún trámite. Si un consorcio requiere una solicitud de datos breve, le informaremos de antemano si necesita su firma.

Cronograma

El plazo de entrega estándar es de 15 días hábiles a partir de la fecha del plan de análisis acordado. Las extensiones multivariables, bidireccionales y de colocalización requieren más tiempo; si la suya lo requiere, se lo comunicaremos antes de que realice el pago.

Preguntas comunes

¿Qué ocurre si los estimadores no coinciden? Eso es un hallazgo, no un fallo. La discrepancia entre IVW y los métodos robustos a la pleiotropía revela información sobre los instrumentos, y el manuscrito la describe e interpreta.

¿Se puede realizar un análisis de riesgos moleculares (MR) para identificar la diana farmacológica? Sí. Se utilizan instrumentos restringidos a la región genética que codifica la diana, con colocalización para confirmar una variante causal compartida. Este análisis se detalla por separado.

¿La investigación aleatorizada constituye una evidencia sólida? Se sitúa por encima de la epidemiología observacional convencional y por debajo de un ensayo aleatorizado. Consulte nuestra guía sobre los niveles de evidencia en la investigación clínica.

Mi artículo sobre investigación fue rechazado directamente. ¿Puedes rescatarlo? A menudo. La mayoría de los rechazos en este campo se deben a la falta de análisis de sensibilidad, no a un resultado principal erróneo. Envía el manuscrito.

Alcance ampliado

Los análisis de regresión multivariable para exposiciones correlacionadas, análisis de regresión de mediación, colocalización, análisis de regresión fármaco-diana y análisis de regresión no lineal se cotizan individualmente, generalmente a partir de $3,500. Consulte el estudio de registro ampliado y de múltiples bases de datos.

¿Tienes alguna pregunta antes?

Si no está seguro de que este producto sea el adecuado para su pregunta de investigación, consúltenos antes de comprar. Envíenos su consulta a continuación y un analista sénior le responderá en un plazo de un día hábil. No hay ningún compromiso, y si otro producto se ajusta mejor a sus necesidades, o si, sinceramente, no podemos ayudarle, se lo comunicaremos.