Yayınlanma tarihi: | Son güncelleme tarihi:

Tıbbi araştırmalarda eğilim puanı eşleştirme, gözlemsel verilerden nedensel çıkarımlar yapmak için en güçlü araçlardan biri haline gelmiştir. Rastgele kontrollü deneyler pratik olmadığında, etik dışı olduğunda veya çok maliyetli olduğunda, araştırmacılar seçim yanlılığını azaltmak ve kontrollü bir deneyin koşullarını yaklaşık olarak sağlamak için eğilim puanı yöntemlerine başvururlar. Bu kapsamlı kılavuz, araştırma tasarımından yayına hazır raporlamaya kadar, araştırmanızda eğilim puanı eşleştirmeyi (PSM) uygulamanın her adımını size gösterir.

Elektronik sağlık kayıtlarını, büyük idari veri tabanlarını veya kayıt verilerini analiz ediyor olun, tıbbi araştırmalarda eğilim puanı eşleştirmesini anlamak , titiz incelemelere dayanabilen, güvenilir ve hakemli bulgular üretmek için çok önemlidir.

Eğilim Puanı Eşleştirme Nedir?

İlk olarak 1983'te Rosenbaum ve Rubin tarafından ortaya atılan eğilim puanı, gözlemlenen temel değişkenler kümesi verildiğinde bir tedavi (veya maruz kalma) alma olasılığının koşullu olasılığı olarak tanımlanır. Matematiksel olarak, eğilim puanı e(x) = P(T = 1 | X = x) şeklindedir; burada T tedavi göstergesini ve X gözlemlenen değişkenlerin vektörünü temsil eder.

Araştırmacılar, benzer eğilim puanlarına sahip tedavi gören ve görmeyen denekleri eşleştirerek, etkili bir şekilde sözde rastgele karşılaştırma grupları oluştururlar. Bu, gruplar arasındaki gözlemlenen karıştırıcı faktörlerin dağılımını dengeleyerek, rastgele olmayan verilerden tedavi etkilerinin daha doğru tahmin edilmesini sağlar.

Temel Bulgu: Stuart'ın (2010) çığır açan bir incelemesi, eğilim puanı yöntemlerinin, doğru şekilde uygulandığında, gözlemsel çalışmalardan elde edilen tedavi etkisi tahminlerindeki yanlılığı önemli ölçüde azaltabileceğini ve ölçülen kovaryatlar için genellikle randomize denemelerle karşılaştırılabilir bir dengeye ulaşabileceğini göstermiştir.

Tıbbi araştırmalarda eğilim puanı eşleştirmesi neden kullanılır?

Gözlemsel çalışmalar tıp araştırmaları alanına hakimdir. Büyük idari veri tabanları, elektronik sağlık kayıtları (EHR'ler) ve hastalık kayıtları, randomize kontrollü çalışmaların (RCT'ler) bulgularını tamamlayan zengin, gerçek dünya verileri sağlar. Bununla birlikte, bu veri kaynakları, tedavi ataması rastgele olmadığı için doğal olarak seçilim yanlılığı taşır.

Eğilim puanı eşleştirme, çeşitli önemli avantajları sayesinde bu temel zorluğu ele almaktadır:

Karıştırıcı yanlılığın azaltılması: PSM, tedavi grupları arasında gözlemlenen kovaryatları dengeleyerek, rastgeleleştirme yoluyla elde edilen dengeyi taklit eder. Yüksek boyutlu verilerin işlenmesi: PSM, düzinelerce kovaryatı ayrı ayrı ayarlamak yerine, ölçülen tüm karıştırıcıları tek bir skalar puana yoğunlaştırır. Şeffaf kalite değerlendirmesi: Regresyon ayarlamasının aksine, PSM araştırmacıların sonuçları analiz etmeden önce kovaryat dengesinin sağlandığını doğrudan doğrulamalarına olanak tanır. Düzenleyici kurumlar ve hakem değerlendirmesi tarafından kabul görmesi: PSM, düzenleyici kurumlar (FDA, EMA) ve dergi editörleri tarafından gözlemsel verilerden nedensel çıkarım için titiz bir yaklaşım olarak geniş çapta kabul görmektedir.

Adım 1: Araştırma Sorunuzu ve Çalışma Tasarımınızı Tanımlayın

Eğilim puanlarını hesaplamadan önce, üç kritik unsuru açıkça tanımlamanız gerekir: tedavi ve kontrol gruplarınız, birincil ve ikincil sonuçlarınız ve eğilim puanı modeli için tedavi öncesi kovaryatlar kümesi.

Öncelikle, değişkenleriniz arasındaki nedensel ilişkileri haritalamak için yönlendirilmiş döngüsel olmayan bir grafik (DAG) oluşturun . Bu görsel araç, hangi değişkenlerin gerçek karıştırıcı (hem tedavi atamasını hem de sonucu etkileyen), hangilerinin aracı (nedensel yol üzerinde bulunan) ve hangilerinin çarpıştırıcı (koşullandırılmaması gereken) olduğunu belirlemenize yardımcı olur.

⚠️ Yaygın Hata: Tedavi sonrası değişkenleri eğilim puanı modeline dahil etmek en sık yapılan hatalardan biridir. Tedavi atamasından sonra ölçülen değişkenler (örneğin tedavi sonrası laboratuvar değerleri, komplikasyonlar veya tedaviye uyum ölçümleri) yanlılığı azaltmak yerine artırabilir. Sadece başlangıç ​​(tedavi öncesi) değişkenlerini dahil edin.

Kovaryat seçiminizde, tedavi atamasıyla yalnızca zayıf bir şekilde ilişkili olsalar bile, sonucun güçlü birer öngörücüsü olan değişkenlere öncelik vermelisiniz. Brookhart ve ark. (2006) tarafından yapılan araştırma, bu tür değişkenlerin dahil edilmesinin, yanlılığı artırmadan tedavi etkisi tahminlerinin doğruluğunu iyileştirdiğini göstermiştir.

Adım 2: Eğilim Puanını Tahmin Etme

Eğilim puanlarını tahmin etmenin en yaygın yaklaşımı lojistik regresyondur ; burada ikili tedavi göstergesi bağımlı değişken, temel kovaryatlar ise bağımsız değişkenler olarak görev yapar. Bu modelden elde edilen tahmini olasılık, her bir denek için eğilim puanı olur.

R programlama dilinde, yaygın olarak kullanılan MatchIt paketi bu süreci kolaylaştırır:

# Install and load required packages
library(MatchIt)
library(cobalt)

# Estimate propensity scores and perform matching
ps_model <- matchit(
  treatment ~ age + sex + bmi + smoking_status + 
    comorbidity_score + baseline_creatinine + 
    diabetes + hypertension + prior_surgery,
  data = study_data,
  method = "nearest",
  distance = "glm",    # logistic regression (default)
  caliper = 0.2,       # caliper in SD units of logit PS
  ratio = 1            # 1:1 matching
)

# View matching summary
summary(ps_model)

Lojistik regresyonun ötesinde, çeşitli makine öğrenimi yaklaşımları eğilim puanlarını daha esnek bir şekilde tahmin edebilir:

YöntemGüçlüÜcretli Paket
Lojistik regresyonBasit, anlaşılabilir, geniş çapta kabul görmüşMatchIt (glm)
Genelleştirilmiş Güçlendirilmiş Modeller (GBM)Doğrusal olmayan ilişkileri ve etkileşimleri otomatik olarak yakalar.tıngırdamak
Sınıflandırma Ağaçları (CART)Eksik verileri ele alır, önemli etkileşimleri belirler.bölüm
Rasgele OrmanlarModel yanlış spesifikasyonuna karşı dayanıklırastgeleOrman
💡 Profesyonel İpucu: Eğilim puanı tahmininin amacı tahmin doğruluğu DEĞİLDİR; amaç kovaryat dengesidir. Mükemmel ayrımcılığa sahip (yüksek C-istatistiği) bir model, eşleştirme açısından daha basit bir modelden daha kötü performans gösterebilir. Eğilim puanı modelinizi her zaman tahmin performansına göre değil, elde ettiği dengeye göre değerlendirin.

3. Adım: Tedavi Edilen ve Kontrol Gruplarındaki Denekleri Eşleştirme

Eğilim puanları tahmin edildikten sonraki adım, uygun bir eşleştirme algoritması seçmektir. Algoritma seçimi sonuçlarınızı önemli ölçüde etkileyebilir, bu nedenle seçenekleri anlamak çok önemlidir.

En yakın komşu eşleştirme en yaygın yaklaşımdır. Her tedavi gören denek, en yakın eğilim puanına sahip kontrol denekle eşleştirilir. Eşleştirilen çiftler arasındaki maksimum izin verilen mesafeyi belirten bir aralık kullanmak , kötü eşleşmeleri önler. Austin (2011), ölçülen karıştırıcı faktörlerdeki sapmanın yaklaşık %98'ini ortadan kaldırdığı gösterilen, eğilim puanının logitinin 0.2 standart sapması genişliğinde bir aralık önermektedir.

Optimal Eşleştirme, tek tek çiftleri eşleştirmek yerine, tüm eşleşen çiftler arasındaki toplam mesafeyi aynı anda en aza indirir. Bu, küresel olarak en iyi eşleşmeleri üretir ancak büyük veri kümeleri için hesaplama açısından yoğundur.

Tam Eşleştirme, değişken eşleştirme oranlarıyla en az bir tedavi gören ve bir kontrol denek içeren eşleştirilmiş setler oluşturur. Bu, orijinal örneklemin daha büyük bir bölümünü korur ve istatistiksel verimliliği artırabilir.

Temel değişkenler üzerinde tam eşleştirme, eğilim puanı eşleştirmesiyle birleştirildiğinde, kritik ortak değişkenlerde (örneğin, cinsiyet, çalışma yeri) mükemmel bir denge sağlarken, kalan değişkenleri dengelemek için eğilim puanı kullanılır.

# Different matching methods in MatchIt

# 1:1 Nearest neighbor with caliper
m_nn <- matchit(treatment ~ covariates, data = df,
                method = "nearest", caliper = 0.2)

# Optimal matching
m_opt <- matchit(treatment ~ covariates, data = df,
                 method = "optimal")

# Full matching
m_full <- matchit(treatment ~ covariates, data = df,
                  method = "full")

# Exact matching on sex + PS matching on rest
m_exact <- matchit(treatment ~ covariates, data = df,
                   method = "nearest", exact = ~ sex)

Adım 4: Kovaryat Dengesini Değerlendirme

Bu, eğilim puanı eşleştirmesinde tartışmasız en önemli adımdır ve en sık yetersiz şekilde gerçekleştirilen adımdır. Eşleştirmeden sonra, kovaryatların tedavi grupları arasında dengeli olduğunu titizlikle doğrulamanız gerekir.

Altın standart ölçüt, Standartlaştırılmış Ortalama Fark (SMD)' dır . 0.1'in altında bir SMD (standart sapma farkının %10'undan azını temsil eder), kabul edilebilir bir dengenin kanıtı olarak yaygın olarak kabul edilir. p-değerlerinin aksine, SMD'ler örneklem büyüklüğünden etkilenmez, bu da onları dengeyi değerlendirmek için daha uygun hale getirir.

# Comprehensive balance assessment with cobalt
library(cobalt)

# Balance table
bal.tab(ps_model, 
        thresholds = c(m = 0.1),  # SMD threshold
        un = TRUE)                 # Show unmatched comparison

# Love plot (visual balance assessment)
love.plot(ps_model, 
          threshold = 0.1,
          abs = TRUE,
          var.order = "unadjusted",
          title = "Covariate Balance Before and After Matching")

# Density plots for propensity score distribution
bal.plot(ps_model, var.name = "distance", 
         which = "both", type = "density")
Araştırma Bilgileri: Eşleştirme sonrasında kovaryat dengesi yetersizse (anahtar değişkenler için SMD > 0.1), sonuç analizine geçmeyin. Bunun yerine, kalibrasyon genişliğini ayarlamayı, farklı bir eşleştirme algoritmasına geçmeyi (örneğin, en yakın komşu eşleştirmeden optimal eşleştirmeye), eğilim puanı modeline etkileşim terimleri veya polinom terimleri eklemeyi veya dengesiz değişkenlerde kesin eşleştirmeyi PS eşleştirmeyle birleştirmeyi deneyin.

Adım 5: Tedavi Etkilerini Tahmin Edin ve Sonuçları Raporlayın

Dengeli ve eşleştirilmiş bir örneklemle artık tedavi etkilerini tahmin edebilirsiniz. PSM'deki birincil tahmin edici genellikle Tedavi Alanlar Üzerindeki Ortalama Tedavi Etkisi (ATT)' dir ; yani tedaviyi gerçekten alanlar arasında tedavinin ortalama etkisidir.

Uygun istatistiksel test, elde etmek istediğiniz sonuç türüne bağlıdır:

Sonuç TürüÖnerilen AnalizR Fonksiyonu
İkili (örneğin, ölüm oranı)Koşullu lojistik regresyon veya McNemar testiclogit() fonksiyonu hayatta kalma fonksiyonundan
Sürekli (örneğin, laboratuvar değerleri)Eşleştirilmiş t-testi veya küme kimliği ile GEEt.test(paired=TRUE)
Olayın gerçekleşme süresi (hayatta kalma)Katmanlı Cox modeli veya sağlam SE Coxcoxph() ile cluster()
Sayı (örneğin, hastanede geçirilen gün sayısı)Eşleştirilmiş çift kimliği ile negatif binom dağılımıMASS'tan glm.nb()

Ölçülmemiş Karıştırıcı Faktörler İçin Duyarlılık Analizi: PSM yalnızca gözlemlenen karıştırıcı faktörleri ele alır. Sonuçlarınızın potansiyel ölçülmemiş karıştırıcı faktörlere ne kadar duyarlı olduğunu değerlendirmelisiniz. Yaygın olarak kullanılan iki yöntem arasında Rosenbaum sınırları (ölçülmemiş bir karıştırıcı faktörün sonuçları geçersiz kılmak için ne kadar güçlü olması gerektiğini nicelleştirme) ve E-değeri (ölçülmemiş bir karıştırıcı faktörün gözlemlenen etkiyi açıklamak için hem tedavi hem de sonuçla olan minimum ilişki gücü) yer almaktadır.

Eğilim Puanı Eşleştirmesinde Kaçınılması Gereken Yaygın Hatalar

Tıp dergilerindeki PSM uygulamalarına ilişkin sistematik bir incelemeye dayanarak, araştırmacıların en sık yaptığı hatalar şunlardır:

1. Tedavi sonrası değişkenlerin dahil edilmesi: Tedavi atamasından sonra ölçülen değişkenler, tedavinin kendisinden etkilenebilir ve aşırı ayarlama veya çarpışma yanlılığı yoluyla yanlılık oluşturabilir. Sadece tedavi öncesi (başlangıç) kovaryatları dahil edin.

2. Kovaryat dengesinin değerlendirilmemesi: Eşleştirmenin gerçekten dengeyi sağlayıp sağlamadığını kontrol etmeden yalnızca eğilim puanı modelinin uyumunu (örneğin, C-istatistiği) raporlamak yetersizdir. Her zaman tüm kovaryatlar için SMD'leri raporlayın.

3. Eşleştirilmiş tasarımın analizde göz ardı edilmesi: 1:1 eşleştirme sonrasında veriler eşleştirilir. Eşleştirilmemiş istatistiksel testlerin kullanılması bu yapıyı göz ardı eder ve yanlış standart hatalar ve p-değerleri üretebilir.

4. Eşleştirilmemiş deneklerin bildirilmemesi: Birçok çalışma, tedavi gören deneklerin kaçının eşleştirilmemiş olduğunu ve bunların eşleştirilmiş deneklerden sistematik olarak farklı olup olmadığını açıklamamaktadır. Bu durum, ATT tahmininizin genelleştirilebilirliğini etkiler.

5. Duyarlılık analizlerinin atlanması: Dergiler ve hakemler, ölçülmemiş karıştırıcı faktörler için duyarlılık analizleri beklemektedir. Bunlar olmadan, nedensel iddialarınız daha zayıf olur.

⚠️ Yaygın Hata: Denge yerine tahmin için eğilim puanlarının kullanılması. Eğilim puanı modeli, tahmin doğruluğunu değil, kovaryat dengesini en üst düzeye çıkarmalıdır. Yüksek ayırt edici bir model (C-istatistiği > 0.9), gruplar arasında sınırlı örtüşme olduğunu gösterebilir, bu da eşleştirmeyi zorlaştırır ve sonuçları güvenilmez hale getirir.

Eğilim Puanı Eşleştirme Yöntemi ile Diğer Nedensel Çıkarım Yöntemleri Karşılaştırması

PSM, gözlemsel verilerden nedensel çıkarım yapmak için kullanılan çeşitli yaklaşımlardan biridir. Her yöntemin ne zaman kullanılacağını anlamak, araştırma sorunuz için en uygun tasarımı seçmenize yardımcı olur.

YöntemEnAnahtar Sınırlaması
Eğilim puanı uyumuİkili işlemler, şeffaf denge kontrolüYalnızca ölçülen karıştırıcı faktörleri ele alır; eşleştirilmemiş deneklerden kaynaklanan örneklem kaybı söz konusudur.
Tedavi Olasılığının Ters Ağırlıklandırılması (IPTW)Numunenin tamamını muhafaza etme; ATE'yi tahmin etmeAşırı ağırlıklar dengesizliğe neden olabilir; ağırlığın sınırlandırılması gerekir.
Araçsal Değişken AnaliziÖlçülmemiş karıştırıcı faktörlerin ele alınmasıGeçerli bir belge gerektirir (bulması genellikle zordur).
Farklılıklar Arasındaki FarklarPolitika değişiklikleri; öncesi-sonrası tasarımlarParalel eğilimler varsayımını gerektirir.
Regresyon SüreksizliğiEşik değerine göre atanan tedaviSınırlı genelleştirilebilirlik yalnızca kesme noktasına yakın bölgelerde geçerlidir.

PSM Raporlaması: STROBE Kontrol Listesi

Eğilim puanı analizlerini raporlarken, STROBE (Epidemiyolojide Gözlemsel Çalışmaların Raporlanmasının Güçlendirilmesi) kılavuzlarını eğilim puanı analizine özgü uzantılarla birlikte izleyin. Yöntemler bölümünüzde, eğilim puanı modeline dahil edilen değişkenler ve bunların seçilme gerekçesi, eğilim puanlarını tahmin etmek için kullanılan yöntem, eşleştirme algoritması ve parametreleri (kumpas genişliği, eşleştirme oranı), kullanılan denge tanılamaları ve eşik değerleri ile eşleştirilmiş tasarımı dikkate alan analitik yaklaşım açıklanmalıdır.

Sonuçlar bölümünüzde, eşleştirme öncesi ve sonrası denek sayısı, eşleştirme öncesi ve sonrası standartlaştırılmış ortalama farkları (SMD) içeren temel özellikler tablosu, dengeyi gösteren bir Love grafiği veya eşdeğer bir görselleştirme, güven aralıklarıyla birlikte tahmini tedavi etkisi ve ölçülmemiş karıştırıcı faktörler için duyarlılık analizi sonuçları yer almalıdır.

Eğilim Puanı Eşleştirme için Araçlar ve Yazılımlar

Birden fazla yazılım platformu PSM uygulamasını desteklemektedir. R'da , MatchIt paketi (Ho vd.), denge değerlendirmesi için cobalt paketine entegre edilmiş birden fazla eşleştirme yöntemini destekleyen en kapsamlı pakettir. Stata, yerleşik denge tanılama özelliğine sahip teffects psmatch komutunu sunmaktadır. Python kullanıcıları causalinference ve DoWhy kütüphanelerinden yararlanabilirken, SAS 14.1 ve sonraki sürümlerinde PROC PSMATCH'i sunmaktadır.

PSM çalışması planlayan araştırmacılar için yeterli örneklem büyüklüğünü belirlemek çok önemlidir. Editverse Ücretsiz Örneklem Büyüklüğü Hesaplayıcısı, beklenen etki büyüklüklerini, eşleştirme oranlarını ve öngörülen kovaryat dağılımlarını dikkate alarak, belirli çalışma tasarımınız için gerekli örneklem büyüklüğünü tahmin etmenize yardımcı olur.

💡 Profesyonel İpucu: Yetersiz örneklem büyüklüğüne sahip PSM çalışmaları yaygın bir sorundur. Eşleştirmeden sonra, etkili örneklem büyüklüğünüz azalır (bazen önemli ölçüde). Veri toplamadan önce her zaman gerekli örneklem büyüklüğünüzü aşağıdaki formülü kullanarak hesaplayın: Editverse Örneklem Büyüklüğü Hesaplayıcısı ve eşleştirilmemiş tedavi gören deneklerin beklenen oranını hesaba katın.

Editverse'den Profesyonel İstatistiksel Destek

Eğilim puanı eşleştirmesini doğru bir şekilde uygulamak, nedensel çıkarım teorisi, istatistiksel programlama, kovaryat seçimi ve metodolojik raporlama standartları gibi konularda uzmanlık gerektirir. Deneyimli araştırmacılar bile, özellikle karmaşık veri kümeleri, nadir sonuçlar veya yüksek riskli klinik kararlarla karşı karşıya kaldıklarında, uzman rehberliğinden faydalanabilirler.

Editverse, gözlemsel çalışma tasarımlarında uzman desteğine ihtiyaç duyan tıp araştırmacıları için özel olarak tasarlanmış kapsamlı istatistiksel analiz hizmetleri sunmaktadır . Biyoistatistikçilerden oluşan ekibimiz, çalışma tasarımından ve DAG oluşturulmasından, eğilim puanı tahminine, eşleştirme optimizasyonuna, duyarlılık analizlerine ve yayınlanmaya hazır tabloların, şekillerin ve istatistiksel raporların hazırlanmasına kadar uçtan uca destek sağlamaktadır.

Ayrıca , kariyerlerinin her aşamasındaki araştırmacılar için meta-analiz , sistematik inceleme desteği ve kapsamlı biyoistatistik danışmanlığı gibi özel hizmetler de sunuyoruz .

İstatistiksel Analiz

Araştırmalarınız için uzman PSM, regresyon ve sağkalım analizi.

Ayrıntıları Görüntüle →

Makale Düzenleme

Yayınlanmaya hazır yöntemler bölümleri biyoistatistikçiler tarafından incelendi.

Ayrıntıları Görüntüle →

Örnek Boyutu Hesaplayıcı

PSM çalışmanız için yeterli gücü belirlemenize yardımcı olacak ücretsiz araç.

Ücretsiz deneyin →

Eğilim Puanı Eşleştirme Konusunda Uzman Yardımına mı İhtiyacınız Var?

Biyoistatistik uzmanlarımız, PSM analizinizi en yüksek yayın standartlarına uygun olarak tasarlayacak, uygulayacak ve raporlayacaktır.

İstatistiksel Analiz Hizmetleri →
Ücretsiz Danışma →

Referanslar

  1. Rosenbaum PR, Rubin DB. Nedensel etkiler için gözlemsel çalışmalarda eğilim puanının merkezi rolü. Biometrika. 1983;70(1):41-55. doi:10.1093/biomet/70.1.41
  2. Austin PC. Gözlemsel Çalışmalarda Karıştırıcı Faktörlerin Etkilerini Azaltmak için Eğilim Puanı Yöntemlerine Giriş. Çok Değişkenli Davranış Araştırması. 2011;46(3):399-424. doi:10.1080/00273171.2011.568786
  3. Stuart EA. Nedensel çıkarım için eşleştirme yöntemleri: Bir inceleme ve geleceğe bakış. İstatistiksel Bilim. 2010;25(1):1-21. doi:10.1214/09-STS313
  4. Brookhart MA, Schneeweiss S, Rothman KJ ve diğerleri. Eğilim puanı modelleri için değişken seçimi. Epidemiyoloji American Journal of. 2006;163(12):1149-1156. doi:10.1093/aje/kwj149
  5. Ho DE, Imai K, King G, Stuart EA. MatchIt: Parametrik Nedensel Çıkarım için Parametrik Olmayan Ön İşleme. İstatistik Yazılım Dergisi. 2011;42(8):1-28. doi:10.18637/jss.v042.i08
  6. VanderWeele TJ, Ding P. Gözlemsel Araştırmalarda Duyarlılık Analizi: E-Değerinin Tanıtılması. Internal Medicine Annals. 2017;167(4):268-274. doi:10.7326/M16-2607
  7. Ali MS, Groenwold RH, Belitser SV ve diğerleri. Eğilim puanı analizinde kovaryat seçimi ve denge değerlendirmesinin raporlanması yetersizdir: sistematik bir inceleme. Klinik Epidemiyoloji Dergisi. 2015;68(2):122-131. doi:10.1016/j.jclinepi.2014.08.011
  8. Lunt M. Uygun bir ölçüm aleti seçmek, eğilim puanı eşleştirmesinde iyi bir denge sağlamak için çok önemlidir. Epidemiyoloji American Journal of. 2014;179(2):226-235. doi:10.1093/aje/kwt212