การทดสอบความคงตัวของยาเป็นโปรแกรมที่หน่วยงานกำกับดูแลกำหนดขึ้น เพื่อวัดการเปลี่ยนแปลงของสารออกฤทธิ์หรือผลิตภัณฑ์ยาในด้านเอกลักษณ์ ความเข้มข้น ความบริสุทธิ์ และคุณภาพ เมื่อเก็บรักษาภายใต้สภาวะอุณหภูมิและความชื้นที่กำหนดไว้เป็นระยะเวลาหนึ่ง และข้อมูลที่ได้จะสนับสนุนอายุการเก็บรักษาที่พิมพ์ไว้บนฉลากผลิตภัณฑ์ทุกชิ้น มีแนวทางปฏิบัติของสภาการประสานงานระหว่างประเทศ (International Council for Harmonisation) จำนวน 5 ฉบับที่ควบคุมการทำงานนี้ในทางปฏิบัติ ICH Q1A(R2) กำหนดเงื่อนไขการเก็บรักษาและตารางการสุ่มตัวอย่างสำหรับผลิตภัณฑ์โมเลกุลขนาดเล็กทั่วไป และ ICH Q1B กล่าวถึงการสัมผัสแสง ICH Q5C ครอบคลุมผลิตภัณฑ์ทางเทคโนโลยีชีวภาพและชีวภาพแยกกัน เนื่องจากโมเลกุลขนาดใหญ่เสื่อมสภาพผ่านกลไกที่แตกต่างจากโมเลกุลขนาดเล็ก และ ICH Q1E กำหนดวิธีการทางสถิติที่ใช้ในการแปลงข้อมูลความคงตัวดิบให้มีอายุการเก็บรักษาที่ได้รับการอนุมัติ เอกสารฉบับที่หก ICH Q1F เคยกำหนดเงื่อนไขเฉพาะสำหรับสภาพอากาศร้อนและชื้น แต่ถูกยกเลิกอย่างเป็นทางการในเดือนมิถุนายน 2549 ซึ่งเป็นรายละเอียดที่คู่มือการทดสอบความคงตัวที่เผยแพร่กันอย่างกว้างขวางทางออนไลน์หลายฉบับยังคงเข้าใจผิดอยู่
ในคำง่ายๆ
ผู้ผลิตยาไม่สามารถคาดเดาได้ง่ายๆ ว่ายาเม็ด ยาฉีด หรือวัคซีนจะคงความปลอดภัยและประสิทธิภาพได้นานแค่ไหนเมื่อเก็บไว้บนชั้นวาง จึงต้องนำตัวอย่างผลิตภัณฑ์จริงไปเก็บไว้ในห้องควบคุมอุณหภูมิและความชื้นที่กำหนดไว้ บางห้องจำลองสภาพแวดล้อมเหมือนโกดังทั่วไป บางห้องตั้งอุณหภูมิและความชื้นสูงกว่าปกติเพื่อเร่งกระบวนการเสื่อมสภาพ จากนั้นจึงนำออกมาทดสอบตามกำหนดเวลาที่แน่นอน โดยติดตามการเสื่อมสภาพนั้นเป็นเวลาหลายเดือนหรือหลายปี และคำนวณจุดที่ความเชื่อมั่นในยาเริ่มลดลงต่ำกว่าเกณฑ์ที่ตกลงกันไว้ ซึ่งจะทำให้ได้วันหมดอายุที่พิมพ์อยู่บนกล่อง
การทดสอบความเสถียรของยาวัดอะไรกันแน่
การทดสอบความเสถียรจะติดตามการเปลี่ยนแปลงสี่ประเภทของสารออกฤทธิ์หรือผลิตภัณฑ์ยาเมื่อเวลาผ่านไป ประเภทเหล่านั้นได้แก่ ค่าการวิเคราะห์ (ปริมาณสารออกฤทธิ์ที่เหลืออยู่เมื่อเทียบกับที่ระบุไว้บนฉลาก) โปรไฟล์ของผลิตภัณฑ์ที่เสื่อมสภาพ (สิ่งเจือปนใหม่ที่เกิดขึ้นและปริมาณ) คุณลักษณะทางกายภาพ เช่น ลักษณะที่ปรากฏ การละลาย ขนาดอนุภาค และปริมาณความชื้น และสำหรับยาชีวภาพ ความแรงที่วัดผ่านการทดสอบทางชีวภาพเชิงฟังก์ชัน แทนที่จะเป็นการอ่านค่าความเข้มข้นอย่างง่าย วิธีการวิเคราะห์ที่บ่งชี้ความเสถียรคือกระบวนการวิเคราะห์ที่ได้รับการตรวจสอบแล้วว่าสามารถแยกยาที่ยังคงสภาพสมบูรณ์ออกจากผลิตภัณฑ์ที่เสื่อมสภาพที่ทราบและคาดการณ์ได้อย่างสมเหตุสมผล เพื่อให้การเปลี่ยนแปลงในค่าการวิเคราะห์สามารถเกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางเคมีหรือทางกายภาพที่แท้จริง แทนที่จะเป็นความคลาดเคลื่อนจากการวัด อายุการเก็บรักษาไม่ใช่คุณสมบัติคงที่ของโมเลกุล แต่เป็นการประมาณทางสถิติที่ผูกกับสูตรเฉพาะ ระบบการปิดบรรจุภัณฑ์ และสภาวะการจัดเก็บ ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงไปหากตัวแปรใดตัวแปรหนึ่งในสามตัวแปรนั้นเปลี่ยนแปลง ข้อมูลความเสถียรเป็นเสาหลักหนึ่งของการยื่นขออนุญาตทางการตลาดควบคู่ไปกับหลักฐานประสิทธิภาพและความปลอดภัยทางคลินิกที่ได้จากการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมและหน่วยงานกำกับดูแลจะตรวจสอบทั้งสองส่วนร่วมกัน แทนที่จะแยกพิจารณา
ICH Q1A(R2): สภาวะการจัดเก็บและความถี่ในการทดสอบ
มาตรฐาน ICH Q1A(R2) ซึ่งกำหนดขอบเขตไว้อย่างชัดเจนสำหรับเขตภูมิอากาศที่ 1 และ 2 กำหนดเงื่อนไขการจัดเก็บหลักสามประการสำหรับผลิตภัณฑ์ยาโดยทั่วไปที่เก็บไว้ที่อุณหภูมิห้อง การทดสอบระยะยาวดำเนินการที่อุณหภูมิ 25°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 60% ± 5% หรือตามดุลยพินิจของผู้สนับสนุน 30°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 65% ± 5% การทดสอบแบบเร่งดำเนินการที่อุณหภูมิ 40°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 75% ± 5% และการทดสอบขั้นกลาง ซึ่งจำเป็นเฉพาะเมื่อข้อมูลจากการทดสอบแบบเร่งแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ ดำเนินการที่อุณหภูมิ 30°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 65% ± 5% ผลิตภัณฑ์ที่ต้องแช่เย็นเป็นไปตามแผนการที่แยกต่างหาก คือ การจัดเก็บระยะยาวที่อุณหภูมิ 5°C ± 3°C ควบคู่กับการทดสอบแบบเร่งที่อุณหภูมิ 25°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 60% ± 5% ผลิตภัณฑ์แช่แข็งจะถูกเก็บไว้ที่อุณหภูมิ -20°C ± 5°C โดยไม่มีการเร่งกระบวนการใดๆ เนื่องจากไม่มีวิธีการทางวิทยาศาสตร์ใดที่จะเร่งการเสื่อมสภาพให้เร็วขึ้นได้ที่อุณหภูมิต่ำกว่าจุดเยือกแข็ง
| เงื่อนไข | อุณหภูมิ | ความชื้น | ระยะเวลาปกติ |
|---|---|---|---|
| เช่า | 25 ° C ± 2 ° C | ความชื้นสัมพัทธ์ 60% ± 5% | อย่างน้อย 12 เดือนนับจากวันที่ยื่นเอกสาร |
| Intermediate | 30 ° C ± 2 ° C | ความชื้นสัมพัทธ์ 65% ± 5% | 6 เดือน เฉพาะในกรณีที่ข้อมูลเร่งด่วนแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ |
| เร่ง | 40 ° C ± 2 ° C | ความชื้นสัมพัทธ์ 75% ± 5% | 6 เดือน อย่างน้อย 3 ครั้ง |
ความถี่ในการทดสอบเป็นไปตามปฏิทินที่กำหนดไว้ ไม่ใช่ดุลยพินิจของนักวิจัย ตัวอย่างจะถูกนำออกจากห้องทดสอบทุกสามเดือนในปีแรก ทุกหกเดือนในปีที่สอง และปีละครั้งหลังจากนั้นไปจนถึงสิ้นสุดอายุการเก็บรักษาที่เสนอไว้ การยื่นขอขึ้นทะเบียนยาใหม่จำเป็นต้องมีข้อมูลระยะยาวอย่างน้อยสิบสองเดือนจากชุดการผลิตหลักสามชุด บวกกับข้อมูลเร่งด่วนอีกหกเดือนก่อนการยื่นขอ โดยข้อมูลระยะยาวที่เหลือจะถูกนำไปใช้ในโปรโตคอลความเสถียรหลังการอนุมัติ ไม่ใช่สร้างขึ้นก่อนการยื่นขอ บรรจุภัณฑ์กึ่งซึมผ่านได้ เช่น เครื่องพ่นยาและขวดพลาสติกบางชนิด เพิ่มตัวแปรที่สี่ เนื่องจากบรรจุภัณฑ์เหล่านี้รั่วซึมไอน้ำอย่างช้าๆ จึงจำเป็นต้องทดสอบภายใต้สภาวะความชื้นต่ำ 25°C/40% RH หรือ 30°C/35% RH สำหรับระยะยาว และ 40°C/ไม่เกิน 25% RH สำหรับแบบเร่งด่วน ซึ่งจะทำให้การสูญเสียความชื้นต่ำกว่าความเป็นจริงหากประเมินภายใต้ระดับความชื้นมาตรฐาน โครงการพัฒนาตัวยาที่ต้องปรับสมดุลปฏิทินการทดสอบนี้กับระยะเวลาทางคลินิกที่กว้างขึ้น มักจะหันไปใช้การออกแบบการทดลองทางคลินิกแบบปรับเปลี่ยนได้เพื่อให้ทันต่อสถานการณ์โดยไม่กระทบต่อชุดข้อมูลใดชุดหนึ่ง
เขตภูมิอากาศและการถอน ICH Q1F
เขตภูมิอากาศมาจากการวิเคราะห์อุณหภูมิเฉลี่ยของภูมิภาคต่างๆ โดยแบ่งโลกออกเป็นช่วงๆ ตั้งแต่เขตอบอุ่น (เขตที่ 1 ซึ่งเป็นสภาวะการจัดเก็บที่ใช้กันในยุโรปเหนือและแคนาดา) ไปจนถึงเขตร้อนชื้น (เขตที่ 4 ซึ่งครอบคลุมพื้นที่ส่วนใหญ่ของเอเชียใต้และเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ แอฟริกาตะวันตก และอเมริกากลาง) เดิมที ICH ได้กล่าวถึงเฉพาะเขตที่ 1 และ 2 ใน Q1A(R2) และได้เผยแพร่แนวทางแยกต่างหาก Q1F เพื่อกำหนดชุดข้อมูลความเสถียรสำหรับเขตที่ 3 และ 4 แนวทางดังกล่าวถูกยกเลิกในเดือนมิถุนายน 2549 หลังจากที่คณะกรรมการกำกับดูแลของ ICH พบว่าภูมิภาคสมาชิกได้เบี่ยงเบนไปจากแนวทางดังกล่าวแล้ว โดยหน่วยงานระดับชาติหลายแห่งได้นำสภาวะการจัดเก็บที่เข้มงวดกว่า เช่น 30°C และ 75% RH สำหรับภูมิอากาศร้อนชื้นมาใช้โดยอิสระ แทนที่จะใช้ค่า 30°C/65% RH ที่ Q1F เสนอไว้
ปัจจุบัน ความรับผิดชอบสำหรับข้อกำหนดโซน III และ IV อยู่กับหน่วยงานกำกับดูแลแต่ละแห่งและองค์การอนามัยโลก แทนที่จะเป็นเอกสาร ICH ที่สอดคล้องกันเพียงฉบับเดียว ห้องทดสอบความเสถียรที่ตั้งอุณหภูมิไว้ที่ 30°C/ความชื้นสัมพัทธ์ 75% ยังคงพบได้ทั่วไปในเอกสารที่ส่งไปยังตะวันออกกลาง แอฟริกา และบางส่วนของเอเชีย แม้ว่าจะไม่มีแนวทาง ICH ฉบับปัจจุบันที่ระบุตัวเลขดังกล่าวโดยตรงก็ตาม ผู้ยื่นขออนุมัติในหลายภูมิภาคโดยทั่วไปจะใช้เงื่อนไขที่เข้มงวดกว่าเพื่อตอบสนองความต้องการของทุกตลาดพร้อมกัน แทนที่จะใช้ห้องทดสอบซ้ำซ้อน ซึ่งเป็นวิธีการแก้ปัญหาที่ใช้กันมาก่อนและยังคงใช้กันอยู่แม้หลังจาก Q1F ถูกยกเลิกไปแล้ว แหล่งข้อมูลใด ๆ ในปัจจุบันที่อ้างถึง “ICH Q1F” ว่าเป็นข้อกำหนดที่ยังใช้งานอยู่ กำลังอธิบายถึงเอกสารที่ ICH ได้ถอดออกจากชุดแนวทางของตนเองเมื่อสองทศวรรษที่แล้ว
ข้อกำหนดการทดสอบความคงตัวต่อแสงภายใต้ ICH Q1B
การสัมผัสแสงทำให้สารออกฤทธิ์ในยาบางชนิดเสื่อมสภาพลงผ่านกระบวนการทางเคมีเดียวกันกับที่ความร้อนและความชื้นกระตุ้น ดังนั้น ICH Q1B จึงแบ่งงานด้านความคงตัวต่อแสงออกเป็นสองขั้นตอนที่แตกต่างกัน ขั้นตอนแรกคือการศึกษาการเสื่อมสภาพแบบบังคับ โดยใช้การสัมผัสแสงที่แปรผันและมักจะรุนแรง เพื่อระบุเส้นทางการเสื่อมสภาพและสนับสนุนการพัฒนาวิธีการวิเคราะห์ และผู้ตรวจสอบอาจหยุดการทดสอบก่อนกำหนดเมื่อพบการเสื่อมสภาพอย่างกว้างขวาง เนื่องจากเป้าหมายคือการค้นหาเส้นทางการเสื่อมสภาพมากกว่าผลลัพธ์ว่าผ่านหรือไม่ผ่าน ส่วนการทดสอบยืนยันจะใช้โปรโตคอลที่กำหนดไว้ โดยให้ตัวอย่างสัมผัสกับแสงที่มองเห็นได้ไม่น้อยกว่า 1.2 ล้านลักซ์ชั่วโมง และพลังงานอัลตราไวโอเลตใกล้เคียงไม่น้อยกว่า 200 วัตต์ชั่วโมงต่อตารางเมตร ภายใต้แหล่งกำเนิดแสงที่ได้รับการยอมรับจาก ICH สองแหล่ง ทำให้ได้ผลลัพธ์ที่เปรียบเทียบได้โดยตรงระหว่างผู้สนับสนุนและห้องปฏิบัติการต่างๆ
ผลิตภัณฑ์ที่แสดงการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญภายใต้การทดสอบความคงตัวต่อแสงเพื่อยืนยันผล ไม่ได้หมายความว่าจะไม่ผ่านการพัฒนาเสมอไป โดยปกติแล้วหมายความว่าสูตรผลิตภัณฑ์นั้นจำเป็นต้องใช้บรรจุภัณฑ์หลักที่ทนต่อแสง เช่น ขวดแก้วสีอำพันหรือแผ่นฟอยล์แบบทึบแสง หรือกล่องกระดาษรองที่มีฉลากระบุคำแนะนำให้เก็บให้พ้นแสง ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เป็นผลลัพธ์ที่พบได้ทั่วไปและยอมรับได้อย่างสมบูรณ์ ไม่ใช่เป็นอุปสรรคต่อการอนุมัติ
เหตุใดผลิตภัณฑ์ชีวภาพจึงต้องการแนวทางการทดสอบความเสถียรที่แตกต่างออกไปภายใต้มาตรฐาน ICH Q5C
ไซโตไคน์ อิริโทรโปเอติน ปัจจัยพลาสมาในเลือด ปัจจัยการเจริญเติบโต อินซูลิน แอนติบอดีโมโนโคลนอล และวัคซีน จัดอยู่ในกลุ่ม ICH Q5C มากกว่า Q1A(R2) เนื่องจากโปรตีนเสื่อมสภาพผ่านกลไกต่างๆ เช่น การรวมตัว การดีแอมิเดชัน การออกซิเดชัน และการแตกตัว ซึ่งโปรโตคอลโมเลกุลขนาดเล็กแบบเร่งความเร็วไม่สามารถคาดการณ์ได้อย่างน่าเชื่อถือ บทความวิจารณ์ของ Kaur ในปี 2021 ในCritical Reviews in Biotechnologyอธิบายว่าเหตุใดข้อมูลความเสถียรแบบเรียลไทม์และในสภาวะจริงจึงมีน้ำหนักทางด้านกฎระเบียบมากกว่าสำหรับยาชีวภาพเมื่อเทียบกับยาแผนปัจจุบัน การให้ความร้อนแก่แอนติบอดีโมโนโคลนอลที่อุณหภูมิ 40°C แทบจะไม่เลียนแบบเส้นทางการเสื่อมสภาพที่จะเกิดขึ้นในการเก็บรักษาในตู้เย็น ซึ่งแตกต่างจากโมเลกุลขนาดเล็กที่การเร่งความเร็วด้วยความร้อนมักจะจำลองปฏิกิริยาเคมีเดียวกันที่เกิดขึ้นเร็วกว่า
การทดสอบความแรงทางชีวภาพควบคู่ไปกับการวิเคราะห์คุณสมบัติทางกายภาพและเคมีมีความสำคัญในทุกโปรแกรมการศึกษาความเสถียรของยาชีวภาพ เนื่องจากโมเลกุลสามารถคงมวลและประจุตามที่คาดหวังไว้ในการทดสอบแบบปกติ ในขณะที่สูญเสียโครงสร้างแบบพับที่ทำให้ยาออกฤทธิ์ทางชีวภาพ Pegues และคณะได้แสดงให้เห็นอย่างเป็นรูปธรรมใน งาน วิจัยทางเภสัชกรรม ปี 2022 โดยแสดงให้เห็นว่าองค์ประกอบของกรดไขมันเฉพาะในโพลีซอร์เบต 80 ซึ่งเป็นสารลดแรงตึงผิวที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาเสถียรภาพของสูตรโปรตีนบำบัด มีผลโดยตรงต่อการก่อตัวของอนุภาคและโปรไฟล์การสลายตัวภายใต้สภาวะความเครียด ซึ่งหมายความว่าสารช่วยในการผลิตยา "ชนิดเดียวกัน" สองชุดอาจให้ผลลัพธ์ด้านความเสถียรที่แตกต่างกันอย่างเห็นได้ชัด โปรแกรมยาชีวภาพที่คล้ายคลึงกันเพิ่มชั้นการเปรียบเทียบอีกชั้นหนึ่ง เนื่องจากโปรไฟล์ความเสถียรของยาชีวภาพที่คล้ายคลึงกันจะต้องแสดงให้เห็นว่าเทียบเท่ากับผลิตภัณฑ์อ้างอิงทั้งในเชิงวิเคราะห์และเชิงฟังก์ชัน ไม่ใช่แค่ยอมรับได้ด้วยตัวเองเท่านั้น งานวิจัยเปรียบเทียบของแคนตินและคณะในปี 2023 เกี่ยวกับยาชีวภาพเลียนแบบอุสเตกินูแมบที่เสนอใน วารสาร Drugs in R&Dแสดงให้เห็นถึงความละเอียดของการทดสอบที่หน่วยงานกำกับดูแลคาดหวังสำหรับการเปรียบเทียบเฉพาะนั้น ซึ่งมักจะอาศัยการออกแบบการทดลองแบบไขว้ (crossover trial) เช่นเดียว กับที่ใช้ในด้านเภสัชวิทยาอื่นๆ เพื่อควบคุมความแปรปรวนในระดับผู้ป่วย
วิธีการคำนวณอายุการเก็บรักษาจากข้อมูลการทดสอบความเสถียร (ICH Q1E)
มาตรฐาน ICH Q1E แปลงตารางผลการวิเคราะห์ ณ จุดเวลาต่างๆ ให้เป็นวันหมดอายุที่เชื่อถือได้เพียงวันเดียว โดยใช้การวิเคราะห์การถดถอยแทนการตรวจสอบแบบผ่านหรือไม่ผ่านอย่างง่ายๆ ในแต่ละจุด นักวิเคราะห์จะพล็อตค่าคุณลักษณะเชิงปริมาณ ซึ่งโดยทั่วไปคือเปอร์เซ็นต์การวิเคราะห์ เทียบกับเวลา จากนั้นลากเส้นถดถอยให้เข้ากับข้อมูลระยะยาว และคำนวณช่วงความเชื่อมั่น 95% แบบด้านเดียว ช่วงความเชื่อมั่นนี้จะใช้ค่าขอบล่างสำหรับคุณลักษณะที่ลดลงตามเวลา เช่น ความแรง และค่าขอบบนสำหรับคุณลักษณะที่เพิ่มขึ้น เช่น สารปนเปื้อนเฉพาะ อายุการเก็บรักษาถูกกำหนดให้เป็นจุดแรกสุดที่ช่วงความเชื่อมั่นนั้นตัดกับเกณฑ์การยอมรับที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ไม่ใช่จุดที่ค่าเฉลี่ยตัดกับเกณฑ์นั้น ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมชุดผลิตภัณฑ์ที่มีข้อมูลผันแปรมากกว่าจึงมีอายุการเก็บรักษาที่เสนอสั้นกว่าชุดผลิตภัณฑ์ที่เสื่อมสภาพเท่ากันแต่มีผลลัพธ์ที่แม่นยำและสามารถทำซ้ำได้มากกว่า
การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญภายใต้สภาวะเร่งด่วนเป็นตัวกระตุ้นที่ตัดสินว่าการทดสอบขั้นกลางจะกลายเป็นข้อบังคับหรือไม่ และ ICH Q1A(R2) ได้กำหนดไว้อย่างแม่นยำแทนที่จะปล่อยให้เป็นดุลพินิจ ผลลัพธ์หกประการที่ถือว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ ได้แก่ การเปลี่ยนแปลง 5% ในการวิเคราะห์จากค่าเริ่มต้น หรือการไม่ผ่านเกณฑ์ความแรงสำหรับผลิตภัณฑ์ทางชีวภาพหรือภูมิคุ้มกัน ตัวกระตุ้นเดียวกันนี้ยังครอบคลุมถึงผลิตภัณฑ์ที่เสื่อมสภาพเกินเกณฑ์การยอมรับของตนเอง การไม่ผ่านการทดสอบลักษณะที่ปรากฏหรือทางกายภาพหรือการทำงาน การไม่ผ่านเกณฑ์การยอมรับค่า pH หรือการไม่ผ่านการทดสอบการละลายสำหรับหน่วยการให้ยา 12 หน่วย ผลิตภัณฑ์ที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญเมื่อทดสอบเร่งด่วนเป็นเวลาหกเดือน มักจะสามารถสนับสนุนอายุการเก็บรักษาที่เสนอไว้ได้นานกว่าที่ข้อมูลระยะยาวเพียงอย่างเดียวจะพิสูจน์ได้ในขณะยื่นขออนุมัติ โดยมีเงื่อนไขว่าการทดสอบระยะยาวจะดำเนินต่อไปหลังจากนั้นเพื่อยืนยันการคาดการณ์นั้น
การศึกษาการเสื่อมสภาพแบบบังคับและวิธีการบ่งชี้ความเสถียร
แนวทางการกำกับดูแลอธิบายถึงสิ่งที่วิธีการบ่งชี้ความเสถียรต้องทำให้สำเร็จโดยไม่ได้ระบุอย่างชัดเจนว่าควรออกแบบการศึกษาการเสื่อมสภาพแบบบังคับอย่างไรเพื่อให้บรรลุเป้าหมายนั้น ซึ่งเป็นช่องว่างที่เอกสารฉันทามติของอุตสาหกรรมและหน่วยงานกำกับดูแลในปี 2023 ในวารสาร Journal of Pharmaceutical Sciencesพยายามที่จะเติมเต็ม Zelesky และผู้ร่วมเขียนอีกสิบหกคนจากบริษัทเภสัชกรรมชั้นนำต่างๆ ได้เสนอเหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับการเลือกจุดสิ้นสุดของการเสื่อมสภาพแบบบังคับแทนที่จะทำให้ตัวอย่างเสื่อมสภาพอย่างไม่มีกำหนด โดยให้เหตุผลว่าการทำให้โมเลกุลได้รับความเครียดมากเกินไปจะทำให้เกิดผลิตภัณฑ์การเสื่อมสภาพขั้นที่สองและขั้นที่สามซึ่งไม่เคยเกิดขึ้นภายใต้สภาวะการจัดเก็บจริง และด้วยเหตุนี้จึงทำให้การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการซับซ้อนขึ้นแทนที่จะทำให้ชัดเจนขึ้น แนวทางปฏิบัติที่แนะนำของพวกเขาเชื่อมโยงระดับความเครียดที่ใช้กับวัตถุประสงค์ของการวิเคราะห์ การพัฒนาวิธีการจำเป็นต้องมีการเสื่อมสภาพมากพอที่จะท้าทายการแยกพีค ในขณะที่การรับรองสิ่งเจือปนจำเป็นต้องมีการเสื่อมสภาพเพียงพอที่จะสร้างผลิตภัณฑ์การเสื่อมสภาพเฉพาะที่คาดว่าจะเกิดขึ้นในช่วงอายุการเก็บรักษาจริง
บทความวิจารณ์แยกต่างหากในปี 2023 ในวารสาร Journal of Chromatographic Scienceซึ่งเน้นที่สูตรยาต้านโรคลมชัก ได้กำหนดการทดสอบการเสื่อมสภาพแบบบังคับโดยอิงกับเกณฑ์มาตรฐานเร่งด่วนเดียวกันที่ใช้ตลอด ICH Q1A(R2) ซึ่งเป็นสภาวะความเครียดที่อธิบายว่า “รุนแรงกว่า” 40°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 75% ± 5% การทดสอบการเสื่อมสภาพแบบบังคับนั้นควรเข้าใจว่าเป็นเวอร์ชันที่เข้มข้นขึ้นของสภาวะเร่งด่วนเดียวกันกับที่ผู้สนับสนุนดำเนินการอยู่แล้วเพื่อวัตถุประสงค์ในการกำหนดอายุการเก็บรักษา ไม่ใช่เป็นแบบฝึกหัดในห้องปฏิบัติการที่ไม่เกี่ยวข้อง การทำขั้นตอนนี้ผิดพลาดในช่วงเริ่มต้นของการพัฒนาจะทำให้เสียค่าใช้จ่ายสูง วิธีการบ่งชี้ความเสถียรที่ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องกับโปรไฟล์การเสื่อมสภาพที่ไม่สมบูรณ์อาจผ่านจุดตรวจสอบด้านกฎระเบียบทุกจุดในระหว่างการพัฒนา แต่ก็ยังล้มเหลวในภายหลังเมื่อผลิตภัณฑ์การเสื่อมสภาพจริงที่การศึกษาดั้งเดิมไม่เคยสร้างขึ้นปรากฏขึ้นในล็อตระยะยาว ผู้สนับสนุนและห้องปฏิบัติการรับจ้างที่เผยแพร่วิธีการบ่งชี้ความเสถียรใหม่ในวารสารวิชาการที่ได้รับการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิ แทนที่จะเก็บข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องไว้ภายใน มักจะหันมาใช้บริการเขียนต้นฉบับของ Editverseเพื่อเตรียมงานนั้นสำหรับการส่งไปยังวารสาร
แนวทางปฏิบัติ ICH Q1 ฉบับใหม่ และการเปลี่ยนแปลงสำหรับปี 2026
ในเดือนพฤศจิกายน 2022 ICH ได้นำเอกสารแนวคิดมาใช้เพื่อรวม Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E และ Q5C เข้าไว้ในแนวทางปฏิบัติเดียว โดยแก้ไขปัญหาการตีความที่เกิดจากการดูแลรักษาเอกสารแยกกัน 6 ฉบับ ซึ่งไม่ได้ออกแบบมาเพื่ออ้างอิงถึงกันอย่างสม่ำเสมอ ร่างแนวทางปฏิบัติฉบับนี้ ซึ่งเผยแพร่สำหรับการปรึกษาหารือสาธารณะในขั้นตอนที่ 2 เมื่อวันที่ 30 เมษายน 2025 ได้เพิ่มเนื้อหาที่ครอบคลุมอย่างชัดเจนเกี่ยวกับการสร้างแบบจำลองความเสถียรและแนวทางตามความเสี่ยง รวมถึงผลิตภัณฑ์ยาบำบัดขั้นสูงและการบำบัดด้วยเซลล์และยีน ซึ่งเป็นหมวดหมู่ที่ไม่มีอยู่ในรูปแบบปัจจุบันเมื่อมีการแก้ไข Q1A ครั้งล่าสุด องค์การอาหารและยา (FDA) ได้เปิดให้แสดงความคิดเห็นผ่านทาง Federal Register เมื่อวันที่ 24 มิถุนายน 2025 ปิดรับความคิดเห็นเมื่อวันที่ 30 กรกฎาคม 2025 และ ICH ได้เผยแพร่บทสรุปของความคิดเห็นที่ได้รับเมื่อวันที่ 8 สิงหาคม 2025
ณ เวลาที่มีการอัปเดตข้อมูลนี้ในเดือนสิงหาคม 2026 แนวทาง ICH Q1 ฉบับใหม่ยังคงเป็นร่างขั้นตอนที่ 2b และ ICH Q1A(R2) ยังคงเป็นมาตรฐานที่มีผลบังคับใช้ทางกฎหมายที่ผู้สนับสนุนต้องปฏิบัติตามแผนงานปี 2026 ของกลุ่มผู้เชี่ยวชาญเองก็ยืนยันว่าการแก้ไขยังอยู่ในระหว่างการพัฒนาอย่างต่อเนื่องมากกว่าที่จะเสร็จสมบูรณ์ ดังนั้นแหล่งข้อมูลใด ๆ ที่อ้างว่าแนวทาง Q1 ฉบับรวมได้เข้ามาแทนที่ Q1A(R2) แล้วนั้นจึงล้ำหน้ากว่ากระบวนการกำกับดูแลที่แท้จริง ผู้สนับสนุนที่เตรียมการยื่นเอกสารใหม่ในปีนี้ควรติดตามหน้าคำแนะนำของ ICH และ FDA โดยตรงแทนที่จะพึ่งพาบทสรุปเพียงฉบับเดียว เนื่องจากวันที่เปลี่ยนผ่าน เมื่อกำหนดแล้ว จะใช้กับใบสมัครใหม่ตามกำหนดเวลาที่แน่นอน ไม่ใช่ย้อนหลัง ผู้สนับสนุนที่อัปเดตส่วนความเสถียรของ CTD Module 3.2.P.8 เพื่อให้สอดคล้องกับแนวทางที่มีผลบังคับใช้ในปัจจุบัน แทนที่จะเป็นแนวทางฉบับรวมในที่สุด สามารถใช้บริการเอกสารการวิจัยทางคลินิกของ Editverseเพื่อให้ส่วนนั้นสอดคล้องกับมาตรฐานใดก็ตามที่ใช้ในขณะยื่นเอกสาร
เมื่อการทดสอบความเสถียรล้มเหลว: การเรียกคืนสินค้า ค่าใช้จ่าย และความเสี่ยงต่อผู้ป่วย
ข้อมูลความเสถียรที่ไม่เพียงพอไม่เพียงแต่ทำให้การยื่นขออนุมัติล่าช้าเท่านั้น แต่ยังอาจทำให้ผลิตภัณฑ์ที่ได้รับอนุมัติแล้วถูกถอนออกจากตลาดในภายหลังได้อีกด้วย บริษัท Hospira ได้เรียกคืนยาชาชนิดฉีด Amidate (etomidate) มากกว่า 24,000 หน่วยโดยสมัครใจในเดือนตุลาคม 2018 หลังจากที่การทดสอบความเสถียรของล็อตที่วางจำหน่ายแล้วตรวจพบการเสื่อมสภาพที่อยู่นอกเหนือข้อกำหนด ซึ่งเป็นตัวอย่างที่บันทึกไว้ในเอกสารการศึกษาต่อเนื่องด้านเภสัชกรรมของมหาวิทยาลัยวิสคอนซิน-แมดิสัน เกี่ยวกับการออกแบบโปรแกรมความเสถียร การทดสอบหลังการอนุมัติตามปกติตรวจพบปัญหาดังกล่าวอย่างแม่นยำตามที่โปรแกรมได้รับการออกแบบไว้ การเรียกคืนแสดงให้เห็นว่าระบบการตรวจสอบทำงานได้ดี ไม่ใช่ล้มเหลว แต่ผลกระทบจากการดำเนินงานยังคงส่งผลกระทบอย่างหนักต่อห่วงโซ่อุปทาน ร้านขายยาในโรงพยาบาลสูญเสียการเข้าถึงยาชาฉุกเฉินโดยไม่มีตัวทดแทนในทันที โรงงานผลิตต้องทำการตรวจสอบอย่างละเอียดเกี่ยวกับสาเหตุที่อยู่นอกเหนือข้อกำหนดก่อนที่จะปล่อยล็อตใหม่จากสายการผลิตนั้น และการขาดแคลนมักจะกินเวลานานกว่าประกาศเรียกคืนหลายเดือน
อย่างไรก็ตาม สิ่งเหล่านี้ไม่ได้เปลี่ยนแปลงแรงจูงใจพื้นฐานของผู้สนับสนุนแต่อย่างใด การสร้างข้อมูลความเสถียรที่ครบถ้วนและซื่อสัตย์ก่อนการอนุมัติมีต้นทุนต่ำกว่าการจัดการการเรียกคืนสินค้า การตรวจสอบสินค้าที่ไม่ได้มาตรฐาน และการขาดแคลนสินค้าหลังจากนั้นมาก
ข้อควรพิจารณาในการทดสอบความเสถียรเฉพาะรูปแบบยา
ยาเม็ดและแคปซูลสำหรับรับประทาน มีความเสี่ยงด้านความเสถียรหลักๆ ได้แก่ การดูดซับความชื้น การเปลี่ยนแปลงการละลาย และการเปลี่ยนแปลงความแข็ง โดยทั่วไปแล้ว โปรโตคอลการทดสอบความเสถียรสำหรับยาเม็ดและแคปซูลจะรวมถึงอย่างน้อยสามชุดการผลิต โดยสองชุดเป็นการผลิตในระดับนำร่องหรือใหญ่กว่านั้น เก็บรักษาภายใต้สภาวะมาตรฐานระยะยาวและสภาวะเร่งด่วน พร้อมทดสอบการละลายทุกครั้งที่ทำการเก็บตัวอย่าง สำหรับยาเหลว ความเสี่ยงจะเปลี่ยนไปอยู่ที่การเปลี่ยนแปลงค่า pH การเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ และการตกตะกอนของส่วนประกอบสำคัญที่ละลายได้ยาก ดังนั้นการทดสอบประสิทธิภาพของสารกันบูดและการศึกษาความท้าทายด้านยาต้านจุลินทรีย์จึงมักดำเนินการควบคู่ไปกับการวิเคราะห์ทางเคมีมาตรฐาน ส่วนยาฉีดนั้น ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นในด้านการรับรองความปลอดเชื้อ การนับอนุภาค และความสมบูรณ์ของบรรจุภัณฑ์ เนื่องจากความล้มเหลวด้านความเสถียรในผลิตภัณฑ์ยาฉีดอาจก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อการปนเปื้อน ซึ่งยาเม็ดและแคปซูลสำหรับรับประทานไม่มี
การเลือกบรรจุภัณฑ์มีปฏิสัมพันธ์กับทั้งสามหมวดหมู่มากกว่าที่ผู้สนับสนุนโครงการอาจวางแผนไว้ในช่วงเริ่มต้นของการพัฒนา ตัวอย่างเช่น ยาเม็ดที่ไวต่อความชื้นในขวดพลาสติกโพลีเอทิลีนความหนาแน่นสูงที่ไม่มีสารดูดความชื้น อาจไม่ผ่านการทดสอบความเสถียรในระยะยาว ในขณะที่ยาเม็ดชนิดเดียวกันจะผ่านการทดสอบหากบรรจุในบรรจุภัณฑ์แบบแผง ไม่ใช่เพราะสูตรยาเปลี่ยนไป แต่เป็นเพราะระบบปิดผนึกภาชนะที่ควบคุมการซึมผ่านของความชื้นเปลี่ยนไป การเลือกบรรจุภัณฑ์เชิงพาณิชย์ขั้นสุดท้ายก่อนที่จะเริ่มการศึกษาความเสถียรที่สำคัญ จะช่วยหลีกเลี่ยงสถานการณ์ทั่วไปและมีค่าใช้จ่ายสูงของการทำการทดสอบความเสถียรใหม่ทั้งหมดกับสูตรยาที่ไม่ได้เปลี่ยนแปลงไปเลย
ต้องการเอกสารการศึกษาความเสถียรที่สอดคล้องกับมาตรฐาน ICH หรือไม่?
Editverse เขียนโปรโตคอลความเสถียรที่สอดคล้องกับ ICH Q1A(R2) รายงานการตรวจสอบกรณีที่อยู่นอกข้อกำหนด และเอกสารการยื่นขออนุมัติ CMC จาก FDA และ EMA
ทีมวิจัย Editverse | อัปเดต สิงหาคม 2026
ทีมงานด้านการกำกับดูแลและผู้เขียน CMC ที่เตรียมส่วนเกี่ยวกับความเสถียรที่สอดคล้องกับ ICH รายงานการตรวจสอบกรณีที่อยู่นอกข้อกำหนด หรือการส่ง CTD โมดูล 3 ฉบับเต็ม สามารถทำงานร่วมกับบริการจัดทำเอกสารการวิจัยทางคลินิกของ Editverse ได้โดยตรง ผู้อ่านที่ทำงานด้านเภสัชจลนศาสตร์ในการพัฒนายาอาจพบว่าคู่มือเกี่ยวกับวิธีการทางสถิติในการสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์มีประโยชน์สำหรับการวิเคราะห์แบบแบ่งส่วน ซึ่งมักมาพร้อมกับโปรแกรมความเสถียรและจลนศาสตร์การเสื่อมสภาพ
คำถามที่พบบ่อย (FAQs)
การทดสอบความเสถียรของยาคืออะไร และเหตุใดจึงมีความสำคัญต่อการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล?
การทดสอบความคงตัวของยาเป็นการวัดว่าสารออกฤทธิ์หรือผลิตภัณฑ์ยามีการเปลี่ยนแปลงในด้านเอกลักษณ์ ความเข้มข้น ความบริสุทธิ์ และคุณภาพอย่างไรภายใต้สภาวะการจัดเก็บที่กำหนดไว้เมื่อเวลาผ่านไป หน่วยงานกำกับดูแลต้องการข้อมูลนี้สำหรับทุกการยื่นขอขึ้นทะเบียนยาใหม่ การยื่นขอใบอนุญาตผลิตภัณฑ์ชีวภาพ และเอกสารเพิ่มเติมหลังการอนุมัติ เนื่องจากข้อมูลนี้เป็นตัวกำหนดอายุการเก็บรักษาที่ระบุไว้บนฉลากผลิตภัณฑ์
เงื่อนไขการเก็บรักษาหลักสามประการตามมาตรฐาน ICH Q1A(R2) มีอะไรบ้าง?
การทดสอบระยะยาวดำเนินการที่อุณหภูมิ 25°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 60% ± 5% การทดสอบแบบเร่งดำเนินการที่อุณหภูมิ 40°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 75% ± 5% การทดสอบขั้นกลาง ซึ่งจำเป็นเฉพาะเมื่อข้อมูลจากการทดสอบแบบเร่งแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ ดำเนินการที่อุณหภูมิ 30°C ± 2°C และความชื้นสัมพัทธ์ 65% ± 5%
ในระหว่างการศึกษา มีการทดสอบตัวอย่างความเสถียรบ่อยแค่ไหน?
จะมีการทดสอบตัวอย่างทุกสามเดือนในช่วงปีแรก ทุกหกเดือนในช่วงปีที่สอง และทุกปีหลังจากนั้นไปจนถึงสิ้นสุดอายุการเก็บรักษาที่กำหนดไว้ การยื่นขอขึ้นทะเบียนยาใหม่จำเป็นต้องมีข้อมูลระยะยาวอย่างน้อยสิบสองเดือนจากชุดการผลิตหลักสามชุด บวกกับข้อมูลเร่งด่วนอีกหกเดือนก่อนยื่นเอกสาร
การเปลี่ยนแปลงใดบ้างที่ถือว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญภายใต้ ICH Q1A(R2)?
การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญภายใต้สภาวะเร่งด่วนคือการเปลี่ยนแปลงของค่าการวิเคราะห์มากกว่า 5% จากค่าเริ่มต้น หรือการไม่ผ่านเกณฑ์การยอมรับความแรงของผลิตภัณฑ์ชีวภาพหรือภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ยังรวมถึงผลิตภัณฑ์ที่เสื่อมสภาพเกินเกณฑ์การยอมรับ การไม่ผ่านการทดสอบลักษณะภายนอก คุณสมบัติทางกายภาพ หรือการทำงาน การไม่ผ่านเกณฑ์การยอมรับค่า pH หรือการไม่ผ่านการทดสอบการละลายสำหรับหน่วยยา 12 หน่วย
มาตรฐาน ICH Q1F ยังคงใช้ได้อยู่หรือไม่สำหรับเขตภูมิอากาศร้อนและชื้น?
ไม่ค่ะ มาตรฐาน ICH Q1F ถูกยกเลิกในเดือนมิถุนายน 2006 หลังจากที่ประเทศสมาชิกหลายแห่งได้แยกตัวออกจากมาตรฐานดังกล่าว โดยหน่วยงานระดับชาติหลายแห่งได้นำเงื่อนไขการจัดเก็บที่เข้มงวดกว่ามาใช้ เช่น อุณหภูมิ 30°C และความชื้นสัมสัมพัทธ์ 75% สำหรับโซน III และ IV ปัจจุบัน ความรับผิดชอบสำหรับโซนเหล่านั้นจึงตกอยู่กับหน่วยงานกำกับดูแลแต่ละแห่งและองค์การอนามัยโลก แทนที่จะเป็นมาตรฐาน ICH เพียงฉบับเดียว
การทดสอบความเสถียรสำหรับผลิตภัณฑ์ชีวภาพภายใต้มาตรฐาน ICH Q5C แตกต่างจากการทดสอบความเสถียรภายใต้มาตรฐานอื่นอย่างไร?
สารชีวภาพ เช่น โมโนโคลนอลแอนติบอดี อินซูลิน และวัคซีน จะเสื่อมสภาพลงผ่านกลไกต่างๆ เช่น การรวมตัว การกำจัดหมู่เอมีน การออกซิเดชัน และการแตกตัว ซึ่งการทดสอบโมเลกุลขนาดเล็กแบบเร่งด่วนไม่สามารถคาดการณ์ได้อย่างน่าเชื่อถือ ดังนั้น ข้อมูลแบบเรียลไทม์และสภาวะจริง รวมถึงการทดสอบความแรงโดยใช้ไบโอแอสเซย์ จึงมีน้ำหนักทางด้านกฎระเบียบมากกว่ายาแบบดั้งเดิม
การทดสอบความคงตัวต่อแสงภายใต้มาตรฐาน ICH Q1B กำหนดให้ต้องทำอะไรบ้าง?
การทดสอบความคงตัวต่อแสงเพื่อยืนยันผล จะนำตัวอย่างไปสัมผัสกับแสงที่มองเห็นได้ไม่น้อยกว่า 1.2 ล้านลักซ์ชั่วโมง และพลังงานจากรังสีอัลตราไวโอเลตใกล้เคียงไม่น้อยกว่า 200 วัตต์ชั่วโมงต่อตารางเมตร ผลิตภัณฑ์ที่แสดงการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ มักต้องการบรรจุภัณฑ์ที่ทนต่อแสง หรือฉลากที่ระบุว่าควรเก็บให้พ้นแสง มากกว่าการปรับสูตรใหม่
ภายใต้มาตรฐาน ICH Q1E อายุการเก็บรักษาคำนวณจากข้อมูลความเสถียรได้อย่างไร?
มาตรฐาน ICH Q1E ใช้การวิเคราะห์การถดถอยของข้อมูลระยะยาวและคำนวณช่วงความเชื่อมั่นด้านเดียว 95% สำหรับคุณลักษณะเชิงปริมาณที่กำลังติดตาม อายุการเก็บรักษาถูกกำหนดให้เป็นจุดแรกสุดที่ช่วงความเชื่อมั่นนั้นตัดกับเกณฑ์การยอมรับที่กำหนดไว้ล่วงหน้า
แนวทางปฏิบัติ ICH Q1 ฉบับปรับปรุงใหม่มีผลบังคับใช้แล้วหรือยัง?
ไม่ ณ เดือนสิงหาคม 2026 แนวทาง ICH Q1 ฉบับใหม่ ซึ่งมีจุดประสงค์เพื่อรวม Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E และ Q5C เข้าไว้ในเอกสารฉบับเดียว ยังคงเป็นร่างขั้นตอนที่ 2b อยู่ ICH Q1A(R2) ยังคงเป็นมาตรฐานปัจจุบันที่มีผลบังคับใช้ทางกฎหมายซึ่งผู้สนับสนุนต้องปฏิบัติตาม
จะเกิดอะไรขึ้นเมื่อการทดสอบความเสถียรพบปัญหาหลังจากผลิตภัณฑ์ออกสู่ตลาดแล้ว?
การตรวจสอบความเสถียรหลังการอนุมัติที่ตรวจพบการเสื่อมสภาพนอกเหนือข้อกำหนดสามารถกระตุ้นให้เกิดการเรียกคืนโดยสมัครใจได้ ดังเช่นที่เกิดขึ้นเมื่อ Hospira เรียกคืนยาชาแบบฉีด Amidate มากกว่า 24,000 หน่วยในเดือนตุลาคม 2018 การเรียกคืนดังกล่าวสะท้อนให้เห็นว่าระบบการตรวจสอบทำงานได้ตามที่ตั้งใจไว้ แม้ว่าจะยังคงทำให้เกิดปัญหาการขาดแคลนอุปทานและจำเป็นต้องมีการตรวจสอบอย่างละเอียดเกี่ยวกับการไม่เป็นไปตามข้อกำหนดก็ตาม