Анализ по принципу «намерение лечить» против анализа по протоколу: полное руководство для клинических исследователей (2026)

Исследование может быть успешным по одному методу анализа и провальным по другому, и разница часто сводится к одному-единственному методологическому решению, принятому до рандомизации каждого отдельного пациента. Решение о том, какие участники будут учитываться при определении основного результата клинического исследования, принимается на основе анализа по принципу «намерение лечить » или по принципу «соблюдение протокола». Оно влияет на всё: от вероятности одобрения регулирующими органами до того, пройдет ли рукопись рецензирование в крупном научном журнале. Редакторы отклоняют статьи, потому что авторы называют набор данных «анализом по принципу «намерение лечить»», хотя в нём незаметно исключаются участники, выбывшие из исследования, или потому что результат анализа по принципу «соблюдение протокола» представляется как решение вопроса, на который должна была ответить рандомизация.

Далее мы рассмотрим обе анализируемые популяции на том уровне детализации, который ожидает статистический эксперт, включая реальное исследование, где два подхода привели к противоположным основным выводам, второе реальное исследование, иллюстрирующее, почему в исследованиях не меньшей эффективности показатель «соблюдение протокола» рассматривается не просто как сноска, а также правила отчетности CONSORT 2025, опубликованные в этом году, в которых теперь явно указывается анализируемая популяция в контрольном списке.

Краткий обзор методов анализа по принципу «намерение лечить», модифицированного анализа по принципу «намерение лечить» и анализа по протоколу.

Действующие рекомендации ICH и CONSORT определяют различия в практике использования трех анализируемых групп населения, которые представлены в таблице ниже.

Что именно включает в себя анализ по принципу «намерение лечить»?

Принцип «намерение лечить» гарантирует, что участники остаются в группе, в которую они были рандомизированы, независимо от того, что произошло впоследствии. Это включает в себя людей, которые не приняли ни одной таблетки, пациентов, перешедших в противоположную группу, всех, кто отозвал свое согласие на участие в исследовании, участников, впоследствии признанных непригодными, и случаи с существенными отклонениями от протокола. Назначение фиксируется на этапе рандомизации и не изменяется.

Это правило основано на статистике, а не на клиническом суждении. Рандомизация равномерно распределяет известные и неизвестные факторы, влияющие на результат, по группам на исходном этапе. Если исключить участников из-за чего-либо, произошедшего после рандомизации, будь то несоблюдение режима лечения или отказ от участия, то снова возникает систематическая ошибка отбора, поскольку причины прекращения лечения редко не связаны с самим лечением или с исходным прогнозом. Человек, прекративший прием активного препарата из-за побочных эффектов, не является взаимозаменяемым с человеком, прекратившим прием из-за переезда за пределы зоны проведения исследования. Приравнивание обоих вариантов лечения, исключение их из анализа, стирает важное различие.

При правильном проведении полного анализа по принципу «намерение лечить» (intention-to-treat analysis) пропущенные данные об исходах обрабатываются методом импутации, а не просто исключаются все участники с пробелами в медицинской карте. Метод переноса последнего наблюдаемого значения утратил популярность у регулирующих органов. Множественная импутация и модели смешанных эффектов для повторных измерений теперь являются стандартным методом обработки пропущенных данных при условии правдоподобного случайного характера пропущенных данных. Планирование стратегии обработки пропущенных данных до начала исследования, а не после завершения набора участников, отличает обоснованный анализ по принципу «намерение лечить» от анализа, основанного только на номинальном принципе.

Что же измеряет анализ по протоколу вместо этого?

Анализ по протоколу сужает набор данных до участников, завершивших исследование в соответствии с его планом. Обычно это означает получение назначенного лечения в адекватной дозе в течение необходимого периода времени, избегание существенных отклонений от протокола и сбор данных о результатах в указанные моменты времени. Определение «в соответствии с планом» невозможно после раскрытия данных. Популяция, сформированная по протоколу после того, как исследователи ознакомились с результатами, рассматривается регулирующими органами как аналитическая манипуляция, а не как методология, и эксперты специально ищут доказательства того, что правила исключения были заранее включены в план статистического анализа.

Анализ по протоколу отвечает на то, что некоторые методологи называют объяснительным вопросом. Если пациент принимает лекарство строго по назначению, оказывает ли оно биологическое действие? В случае испытания вакцины это означает знание того, обеспечивает ли полная иммунизация защиту, что напрямую важно для формулировок в инструкции. В случае испытания антибиотика это показывает, устраняет ли препарат инфекцию при приеме каждой дозы. В обоих случаях анализ по протоколу не является примечанием к реальному анализу. Он имеет центральное значение для задаваемого клинического вопроса.

Его недостаток столь же существенен. Несоблюдение режима лечения и прекращение участия в исследовании почти никогда не являются случайными событиями. Пациенты, прекращающие прием препарата из-за побочных эффектов, систематически отличаются от тех, кто хорошо его переносит, а пациенты, прекращающие лечение из-за прогрессирования заболевания, систематически отличаются от тех, кто завершил наблюдение в хорошем состоянии здоровья. Исключение этих участников приведет к тому, что две группы перестанут быть сбалансированными, как это было создано рандомизацией. Поэтому оценки, основанные на протоколе, чаще всего оказываются завышенными, поскольку популяция, участвующая в исследовании, фактически была предварительно отобрана как по способности соблюдать режим лечения, так и, зачастую, по лучшему исходному прогнозу.

Модифицированный подход «анализ по принципу намерения лечить» и структура оценки ICH E9(R1)

Модифицированный подход «намерение лечить» находится между двумя крайностями. Он сохраняет всех рандомизированных участников, за исключением тех, кто был исключен по критериям, которые были клинически обоснованы и зафиксированы до раскрытия данных. Типичные исключения по модифицированному подходу «намерение лечить» включают участников, которые никогда не получали ни одной дозы исследуемого препарата, участников, которые не соответствовали критериям отбора после рандомизации, и участников, выбывших из исследования до проведения какой-либо оценки после исходного уровня.

Регуляторы допускают использование mITT при соблюдении трех условий. Исключения должны быть заранее определены, а не обнаружены после получения данных. Доля исключенных из рандомизированной популяции должна оставаться небольшой, как правило, менее пяти-десяти процентов. Критерии исключения не должны коррелировать с назначением лечения или с прогнозом. В руководстве ICH E9(R1) фактически рекомендуется полностью отказаться от обозначения «mITT» в пользу прямого описания анализируемой популяции и указания того, какие сопутствующие события были обработаны и как, в связи с формально определенным оцениваемым параметром.

Оценка строится из пяти компонентов: изучаемой популяции, зависимой переменной, сравниваемых методов лечения, способа обработки сопутствующих событий и суммарного показателя, используемого для выражения сравнения. В руководстве ICH E9(R1) изложены четыре стратегии обработки сопутствующих событий, таких как несоблюдение режима лечения.

• Стратегия политики лечения. Учитывайте сопутствующее событие как часть исхода, что, по сути, и делает полный анализ по принципу «намерение лечить».
• Гипотетическая стратегия. Оцените, что бы произошло, если бы промежуточное событие вообще не произошло.
• Стратегия основного слоя. Ограничьте анализ подгруппой участников, для которых данное событие не произошло бы, что концептуально близко к анализу в соответствии с протоколом.
• Комплексная стратегия. Включите само сопутствующее событие в определение результата.

В протоколе, составленном в рамках этой структуры, заранее указывается, какие оценочные показатели исследования и какой анализ их реализует, вместо того чтобы оставлять читателям задачу поиска ответа в таблице результатов. Выбор дизайна рандомизированного контролируемого исследования, сделанный на этапе разработки протокола, включая этот, гораздо дешевле правильно определить до начала набора участников, чем исправлять ошибки после получения данных.

Реальное клиническое исследование, в котором результаты анализа по принципу «намерение лечить» и анализа по факту лечения не совпали.

Данные исследования CABANA хорошо это иллюстрируют. В исследовании приняли участие 2,204 пациента с фибрилляцией предсердий, которые были рандомизированы на катетерную абляцию или медикаментозную терапию. Исследование стало стандартным примером того, что происходит при высокой приверженности лечению и частом переходе на другие методы. Результаты, полученные по принципу «намерение лечить», не показали статистически значимого преимущества абляции по первичной комбинированной конечной точке, включающей смерть, инвалидизирующий инсульт, серьезное кровотечение или остановку сердца: 8.0% для абляции против 9.2% для медикаментозной терапии (отношение рисков 0.86, 95% ДИ 0.65–1.15).

В этом исследовании перекрестное вмешательство было достаточно существенным, чтобы иметь значение. Примерно 9% пациентов, которым была назначена абляция, фактически так и не прошли эту процедуру, в то время как около 28% пациентов, которым была назначена медикаментозная терапия, в любом случае прошли абляцию в ходе последующего наблюдения. Перегруппировка пациентов по фактически полученному лечению значительно изменила картину. Анализ по фактическому лечению показал значительное снижение первичной конечной точки для абляции: 7.0% против 10.9% (отношение рисков 0.67, 95% ДИ 0.50–0.89).

Здесь важна терминология. В исследовании CABANA использовался анализ по фактическому лечению, то есть пациенты были перегруппированы в зависимости от того, что они фактически получили, независимо от назначения лечения. Это отличается от строгого анализа по протоколу, который исключал бы пациентов, перешедших из одной группы в другую, а не переклассифицировал их. Оба подхода жертвуют защитой, которую обеспечивает рандомизация, и оба несут более высокий риск систематической ошибки, чем результаты анализа по принципу «намерение лечить» (ITT). Именно поэтому опубликованный вывод исследования основан на коэффициенте риска по принципу «намерение лечить» и рассматривает результаты анализа по фактическому лечению как гипотезообразующие, а не подтверждающие. Врач, ознакомившись только с данными по фактическому лечению, мог бы составить гораздо более оптимистичное впечатление об абляции, чем это подтверждает исследование в целом.

Почему для исследований не меньшей эффективности необходимы как анализ по принципу «намерение лечить», так и анализ по протоколу.

В исследованиях превосходства и исследованиях не меньшей эффективности несоблюдение режима лечения рассматривается в противоположных направлениях, и эта асимметрия является единственным наиболее важным исключением из правила «анализ по принципу намерения лечить всегда является основным» во всей области. В исследовании превосходства несоблюдение режима лечения снижает реальный эффект лечения до нуля, поэтому анализ по принципу намерения лечить дает консервативный, осторожный ответ. В исследовании не меньшей эффективности логика меняется. Снижение реальной разницы до нуля делает два неравных метода лечения более похожими, что может привести к неверному выводу о не меньшей эффективности. Другими словами, небрежное проведение может выдаваться за успешный результат. В имитационном исследовании 2024 года, основанном на реальных данных исследований не меньшей эффективности, было обнаружено, что как анализ по принципу намерения лечить, так и анализ по протоколу могут давать смещенные оценки, как только несоблюдение режима лечения существенно различается между группами, именно поэтому ни один из этих подходов сам по себе не считается достаточным в данном дизайне исследования.

Исследование REMoxTB, посвященное лечению туберкулеза, демонстрирует как риски, так и меры предосторожности в действии. Исследователи рандомизировали 1,931 пациента, разделив их на две группы: одна получала стандартный шестимесячный курс лечения, а другая — один из двух экспериментальных четырехмесячных курсов, содержащих моксифлоксацин. Результаты были представлены как в рамках протокола, так и в рамках модифицированного анализа по принципу «намерение лечить», а не в одном из вариантов. Благоприятные результаты в группе, получавшей лечение в рамках протокола, достигли 92% в контрольной группе по сравнению с 85% и 80% в двух экспериментальных группах. Данные модифицированного анализа по принципу «намерение лечить» показали согласованные результаты: 84% в контрольной группе против 77% и 76% в экспериментальных группах. Ни один из анализов не подтвердил не меньшую эффективность ни одного из четырехмесячных курсов, и поскольку оба подхода совпали, эксперты могли быть уверены, что отрицательный результат не является артефактом, связанным с тем, какая популяция была проанализирована.

Согласованность между результатами, полученными по принципу «намерение лечить» (ITT), и результатами, полученными по протоколу (per-protocol), сама по себе информативна, и именно это хотят видеть регулирующие органы в заявлении о не меньшей эффективности, поскольку расхождение между ними вызывает именно ту проблему ложной эквивалентности, которая описана в этом разделе. Исследование OVIVA, в котором сравнивались пероральные и внутривенные антибиотики для лечения инфекций костей и суставов у 1,054 пациентов, представляет собой более наглядный пример того, как согласованность работает в пользу лечения. Как в популяции, получавшей лечение по принципу «намерение лечить», так и в популяции, получавшей лечение по протоколу, подтвердили не меньшую эффективность пероральной терапии: частота неудач лечения составила примерно 14 процентов при внутривенной терапии против 13 процентов при пероральной терапии в полной рандомизированной когорте, и аналогичная картина наблюдалась в меньшей популяции, получавшей лечение по протоколу. Заявление о не меньшей эффективности, основанное на согласованных результатах ITT и per-protocol, как в случае с OVIVA, имеет гораздо больший вес, чем заявление, основанное только на одном из этих анализов.

CONSORT 2025 и новые требования к отчетности для вашей аналитической популяции

В этом году CONSORT был переработан впервые с 2010 года, и новая версия напрямую затрагивает вопрос о применении подхода «по намерению лечить» и подхода «по протоколу» с помощью формулировок, которые никогда явно не использовались в контрольном списке 2010 года. Хоупвелл и его коллеги одновременно опубликовали CONSORT 2025 в BMJ, JAMA, The Lancet и Nature Medicine, расширив контрольный список с 25 пунктов до 30 и добавив специальный раздел открытой науки, охватывающий регистрацию, доступ к протоколу и обмен данными.

В частности, в пункте 21b от авторов теперь требуется четко определить каждую анализируемую популяцию, указав, отражает ли данный результат анализ по принципу «намерение лечить», анализ по протоколу или другую популяцию, а также указать, кто включен и в какую группу. Пункт 21c требует четкого описания того, как обрабатывались пропущенные данные. Ни одно из этих требований не является новым по своей сути. Тщательные исследователи выполняли оба требования в течение многих лет. Изменилось то, что CONSORT больше не оставляет это на усмотрение автора, скрытое в общих формулировках статистических методов. Редактор журнала, проверяющий представленную работу на соответствие контрольному списку CONSORT 2025, теперь может специально отметить статью за неспособность определить анализируемую популяцию — более мягкий и легко упускаемый из виду недостаток согласно формулировке 2010 года.

Грамотное написание этого раздела методологии подразумевает указание анализируемой популяции до представления единственного результата, а не его ретроспективное обоснование в разделе обсуждения после вопроса рецензента.

Выбор правильного анализа для дизайна вашего клинического исследования

В большей степени, чем привычки, дизайн исследования определяет правильный основной анализ. Современная практика в исследованиях превосходства над лекарственными средствами, исследованиях не меньшей эффективности, исследованиях вакцин, а также прагматических хирургических или поведенческих исследованиях представлена ​​в таблице ниже.

В экспериментальных схемах, предполагающих многократные периоды приема препарата, таких как перекрестные исследования , в эту таблицу вносят свои сложности, поскольку участник может не соблюдать режим приема в один период и полностью соблюдать его в следующий.

Распространенные ошибки, которые подрывают обоснованность заявки на участие в тендере.

Рецензенты имеют значение. Это самая распространенная причина, по которой утверждение «по принципу намерения лечить» (ITT) разваливается при тщательном анализе. Если число проанализированных меньше, чем число рандомизированных, что-то было исключено, и статья, которая не объясняет, что именно и почему, вызывает подозрение, а не доверие. Вторая распространенная ошибка — окончательное утверждение критериев исключения по протоколу после раскрытия данных, что регулирующие органы и статистические эксперты рассматривают как тревожный сигнал, независимо от того, насколько разумными кажутся эти критерии сами по себе. Правила исключения должны быть включены в план статистического анализа и зафиксированы до того, как кто-либо увидит, какая группа показала лучшие результаты. Третья и все более устаревающая практика — использование метода переноса последнего наблюдения для отсутствующих данных в анализе ITT. Множественная импутация или модели смешанных эффектов для повторных измерений теперь являются ожидаемым стандартом, и заявка, построенная на методе LOCF без анализа чувствительности к этому выбору, вызовет методологические возражения на этапе рецензирования еще до того, как будет обсуждаться научная сторона вопроса.

Отклонения от протокола также заслуживают тщательного анализа. Исследование, в котором не ведется систематическая регистрация и отчетность об отклонениях от протокола, не сможет впоследствии достоверно определить популяцию, соответствующую протоколу, поскольку критерии исключения не содержат ничего, на что можно было бы указать. Документирование отклонений по мере их возникновения, а не их восстановление по памяти во время анализа, делает набор данных, соответствующий протоколу, обоснованным, а не просто удобным.

Требования к журналам и нормативным актам в 2026 году

JAMA требует раскрытия информации об основной анализируемой популяции в разделе «Методы», а также указания на то, были ли исключены какие-либо участники рандомизированного исследования и почему. NEJM требует диаграмму CONSORT для исследований с параллельными группами, и эта диаграмма теперь должна соответствовать той системе диаграмм , которой следует журнал. Для регуляторных заявок FDA ожидает, что основной набор данных об эффективности будет представлять собой популяцию ITT или mITT. Руководство EMA по клинической фармакологии в отношении оцениваемых параметров операционализирует ICH E9(R1) для заявок на регистрацию лекарственных средств, делая раскрытие информации об оцениваемых параметрах формальной частью Модуля 5 досье CTD.

Часто задаваемые вопросы

В чём разница между анализом по принципу «намерение лечить» и анализом по принципу «соблюдение протокола»?
Анализ по принципу «намерение лечить» предполагает анализ каждого рандомизированного участника в соответствии с группой, к которой он был отнесен, за исключением соблюдения протокола, что сохраняет сбалансированность, достигнутую благодаря рандомизации. Анализ по принципу «соблюдение протокола» ограничивается участниками, которые в основном завершили исследование в соответствии с планом, что позволяет оценить эффективность в условиях, близких к идеальным, но вновь открывает возможности для систематической ошибки отбора.

Почему анализ по принципу «намерение лечить» является основным методом анализа по умолчанию?
Потому что это сохраняет целостность рандомизации. Исключение участников на основании того, что произошло после рандомизации, включая несоблюдение режима лечения, нарушает баланс между группами, который рандомизация была призвана гарантировать. В руководстве ICH E9(R1) принцип «намерение лечить» или четко определенный эквивалент в рамках стратегии политики лечения рассматривается как стандартный основной подход для подтверждающих исследований превосходства.

Когда следует сообщать результаты, полученные в соответствии с протоколом, наряду с результатами, полученными по принципу «намерение лечить»?
Всегда в качестве анализа чувствительности или вспомогательного анализа, а не замены. Это особенно важно в исследованиях не меньшей эффективности, где оба метода фактически являются со-первичными, в исследованиях вакцин, оценивающих эффективность при подтвержденной иммунизации, и в любом исследовании, где заявленное в инструкции действие зависит от результатов при полном соблюдении режима лечения.

Что такое модифицированный анализ по принципу «намерение лечить», и принимают ли его регулирующие органы?
Модифицированный анализ по принципу «намерение лечить» исключает небольшую, заранее определенную долю рандомизированных участников, обычно менее десяти процентов, на основе критериев, установленных до раскрытия данных, таких как отсутствие получения хотя бы одной дозы. Регуляторы допускают его, если исключения заранее определены, клинически обоснованы, незначительны и не связаны с назначением лечения или прогнозом. В руководстве ICH E9(R1) фактически рекомендуется, чтобы авторы пропускали обозначение «mITT» и вместо этого описывали анализируемую популяцию напрямую.

Что означает расхождение результатов, полученных по принципу «намерение лечить», и результатов, полученных по принципу «соблюдение протокола»?
Это свидетельствует о том, что несоблюдение протокола или выбывание из исследования не были случайными, то есть люди, покинувшие исследование, систематически отличались от тех, кто остался. CABANA — наиболее наглядный задокументированный пример, где анализ по принципу «намерение лечить» не показал значимой пользы от абляции, в то время как анализ по фактически проведенному лечению показал значимую пользу. Результат анализа по принципу «намерение лечить» рассматривается как основной вывод, и благоприятный результат по протоколу сам по себе не спасает исследование, которое не соответствует принципу «намерение лечить».

Анализ по фактически проведенному лечению — это то же самое, что и анализ по протоколу?
Нет, хотя в неформальной литературе эти два понятия часто используются как синонимы. Метод «по протоколу» исключает участников, отклонившихся от назначенного протокола. Метод «по фактическому лечению» объединяет всех участников в группы в соответствии с фактически полученным лечением, включая перекрестные случаи, независимо от назначения. Оба метода отклоняются от рандомизированных групп и несут больший риск предвзятости, чем метод «по намерению лечить», но они отвечают на несколько разные вопросы, и в тщательно подготовленном тексте их не следует смешивать.

Требует ли CONSORT 2025 сообщать результаты как по принципу «намерение лечить», так и по принципу «соблюдение протокола»?
В соответствии с пунктом 21b стандарта CONSORT 2025, каждая анализируемая популяция должна быть четко названа и определена, независимо от того, какая из них указана в отчете об исследовании. Для исследований не меньшей эффективности ожидается как анализ по принципу «намерение лечить», так и анализ по протоколу. Для исследований превосходства необходимо сообщать о результатах анализа по принципу «намерение лечить», а анализ по протоколу настоятельно рекомендуется большинством ведущих журналов и практически всеми регулирующими органами в качестве анализа чувствительности.

Референсы

1. Хоупвелл С., Чан А.В., Коллинз Г.С. и др.; Группа CONSORT. Заявление CONSORT 2025: обновленные рекомендации по представлению результатов рандомизированных исследований. BMJ, 2025; 389: e081123. doi:10.1136/bmj-2024-081123 PMID: 40228833
2. Шульц К.Ф., Альтман Д.Г., Мохер Д.; Группа CONSORT. Заявление CONSORT 2010: обновленные рекомендации по представлению результатов рандомизированных исследований с параллельными группами. BMJ. 2010;340:c332. DOI: 10.1136 / bmj.c332 PMID: 20332509
3. ICH E9(R1). Статистические принципы клинических испытаний: Дополнение к оценке параметров и анализу чувствительности. Международный совет по гармонизации. 2019. Доступно по адресу: ich.org
4. Эрнан М.А., Эрнандес-Диас С. За рамками намерения лечить в сравнительном исследовании эффективности. Клинические испытания. 2012;9(1):48-55. DOI: 10.1177 / 1740774511420743 PMID: 21948059
5. Смит В.А., Коффман К.Дж., Хадженс М.Г. Интерпретация результатов анализа клинических исследований по принципу «намерение лечить», «по протоколу» и «по факту лечения». JAMA. 2021;326(5):433-434. DOI: 10.1001 / jama.2021.2825 PMID: 34342631
6. Пакер Д.Л., Марк Д.Б., Робб Р.А. и др.; исследователи CABANA. Влияние катетерной абляции по сравнению с антиаритмической лекарственной терапией на смертность, инсульт, кровотечение и остановку сердца у пациентов с фибрилляцией предсердий: рандомизированное клиническое исследование CABANA. JAMA. 2019. DOI: 10.1001 / jama.2019.0693 PMID: 30874766
7. Додд М., Карпентер Дж., Томпсон Дж. А., Уильямсон Э., Филдинг К., Элборн Д. Оценка эффективности в исследованиях не меньшей эффективности при несоблюдении режима лечения: подходят ли анализ по принципу «намерение лечить» и анализ по протоколу для этой цели? Стат Мед. 2024;43(12):2314-2331. doi:10.1002/sim.10067 PMID: 38561927
8. Гиллеспи Ш.Х., Крук А.М., МакХью Т.Д. и др.; Консорциум REMoxTB. Четырехмесячные схемы лечения туберкулеза, чувствительного к лекарственным препаратам, на основе моксифлоксацина. N Engl J Med. 2014;371(17):1577-1587. DOI: 10.1056 / NEJMoa1407426 PMID: 25196020
9. Ли Х.К., Ромбах И., Замбеллас Р. и др.; участники исследования OVIVA. Пероральные и внутривенные антибиотики при инфекциях костей и суставов. N Engl J Med. 2019;380(5):425-436. DOI: 10.1056 / NEJMoa1710926 PMID: 30699315
10. Пиаджио Г., Элборн Д.Р., Покок С.Дж., Эванс С.Дж.В., Альтман Д.Г.; Группа CONSORT. Отчетность по рандомизированным исследованиям не меньшей эффективности и эквивалентности: расширение рекомендаций CONSORT 2010. JAMA. 2013;308(24):2594-2604. DOI: 10.1001 / jama.2012.87802 PMID: 23268518
11. Маккой С.Е. Понимание принципа «анализа по намерению лечить» в рандомизированных контролируемых исследованиях. Вест Джей Эмерг Мед. 2018. doi:10.5811/westjem.2017.8.35985 PMID: 29085540

Исследовательская группа Editverse | Обновлено в августе 2026 г.