Model Bahaya Proporsional Cox: Panduan Bergambar untuk Penelitian Penyakit Kronis

Diterbitkan 20 Juni 2026 | Terakhir diperbarui 10 Agustus 2026

Seorang dokter spesialis jantung yang menangani 340 pasien gagal jantung dengan masa tindak lanjut lima tahun membutuhkan lebih dari sekadar perbandingan dua rata-rata. Ia perlu mengetahui seberapa cepat atau lambat pasien yang menggunakan antikoagulan baru mengalami stroke atau kematian dibandingkan dengan pasien yang menggunakan antikoagulan lama, dengan mempertimbangkan usia, fungsi ginjal, dan kejadian sebelumnya secara bersamaan, menggunakan waktu tindak lanjut setiap pasien bahkan untuk pasien yang masih hidup ketika penelitian berakhir. Model bahaya proporsional Cox menjawab pertanyaan tersebut dengan tepat. Diperkenalkan oleh ahli statistik Inggris David Cox pada tahun 1972, model ini tetap menjadi metode standar untuk data waktu kejadian di bidang kardiologi, onkologi, nefrologi, dan sebagian besar bidang lain yang dibangun berdasarkan hasil kelangsungan hidup, dan menghasilkan rasio bahaya, angka tunggal yang mengubah kumpulan data tindak lanjut menjadi pernyataan tentang risiko relatif dari waktu ke waktu.

Panduan ini membahas mekanisme di balik rasio bahaya, fungsi bahaya, bahaya dasar yang tidak ditentukan oleh model, dan asumsi bahaya proporsional beserta uji residual Schoenfeld yang digunakan untuk memeriksanya. Contoh lengkap yang dikerjakan menyesuaikan model Cox pada dataset uji coba kanker paru-paru nyata yang didokumentasikan secara publik, yang dihitung langsung untuk artikel ini dan bukan disalin dari sumber sekunder, diikuti oleh contoh kedua yang menunjukkan apa yang terjadi pada rasio bahaya ketika kovariat yang berubah selama masa tindak lanjut, status transplantasi organ, dimodelkan seolah-olah tetap pada kondisi awal. Pemilihan kovariat, pengkodean kontinu versus kategorikal, model bert stratified, dan pertanyaan tentang kejadian per variabel melengkapi bagian ini, masing-masing didukung oleh kutipan yang memiliki nomor spesifik dan dapat diperiksa, bukan sekadar rujukan samar pada penelitian sebelumnya.

Ringkasan Utama

• Model Cox proportional hazards memperkirakan rasio hazard untuk setiap kovariat tanpa mengasumsikan bentuk tertentu untuk hazard dasar dari waktu ke waktu, sifat yang membuatnya semi-parametrik dan bukan sepenuhnya parametrik.
• Jika diterapkan langsung pada dataset uji coba kanker paru-paru NCCTG yang melibatkan 228 pasien untuk panduan ini, model Cox tiga kovariat menghasilkan rasio hazard sebesar 1.590 (95% CI 1.273 hingga 1.986) per kenaikan satu poin pada status kinerja ECOG dan 0.575 (95% CI 0.414 hingga 0.799) untuk jenis kelamin perempuan dibandingkan laki-laki.
• Residual Schoenfeld, yang diuji melalui fungsi cox.zph yang terdapat dalam paket survival R, tetap menjadi cara standar untuk memeriksa apakah asumsi proporsional hazard berlaku untuk setiap kovariat dan untuk model secara keseluruhan.
• Pemodelan kovariat yang berubah selama masa tindak lanjut, seperti menerima transplantasi organ, seolah-olah tetap pada saat pendaftaran, meningkatkan rasio bahaya yang tampaknya protektif sebesar 0.180 dalam demonstrasi pada data transplantasi jantung Stanford yang sebenarnya di bagian selanjutnya dari panduan ini, dibandingkan dengan rasio bahaya 1.016 setelah kovariat yang sama dikodekan dengan benar sebagai variabel yang berubah seiring waktu.
• Sepuluh kejadian per kovariat merupakan batas bawah yang wajar untuk stabilitas model, meskipun sebuah studi simulasi tahun 2007 di American Journal of Epidemiology menemukan bahwa jumlah minimum sebenarnya bergantung pada ukuran sampel total dan seberapa jelas prediktor tersebut memisahkan hasil.

Apa yang Sebenarnya Diestimasi oleh Model Bahaya Proporsional Cox

Setiap model kelangsungan hidup membutuhkan cara untuk menggambarkan risiko yang berubah pada setiap saat, bukan hanya probabilitas keseluruhan tunggal. Fungsi hazard, yang ditulis h(t), melakukan hal itu, memberikan laju kejadian sesaat pada waktu t di antara orang-orang yang tetap bebas dari kejadian hingga saat itu. Hazard sebesar 0.02 per bulan berarti bahwa, di antara pasien yang masih berisiko pada saat itu, hampir 2% akan mengalami kejadian tersebut selama bulan berikutnya jika laju tersebut tetap stabil sepanjang interval tersebut.

David Cox membangun struktur regresi di sekitar bahaya tersebut dalam makalahnya tahun 1972 "Regression Models and Life-Tables," yang diterbitkan di Journal of the Royal Statistical Society dan telah dikutip lebih dari 36,000 kali sejak saat itu, tanpa memaksakan asumsi apa pun tentang bentuk dasar bahaya tersebut. Untuk seseorang dengan nilai kovariat x₁ hingga xₖ, model tersebut menuliskan bahaya sebagai h(t) = h₀(t) × exp(b₁x₁ + b₂x₂ + … + bₖxₖ), di mana h₀(t) adalah bahaya dasar, lintasan risiko untuk seseorang dengan setiap kovariat sama dengan nol, yang dibiarkan sepenuhnya tidak ditentukan. Setiap efek kovariat masuk melalui suku eksponensial, dan karena h₀(t) saling meniadakan dari rasio antara bahaya dua orang mana pun, model tersebut memperkirakan rasio bahaya tanpa perlu memperkirakan bahaya dasar itu sendiri. Para ahli statistik menyebut sifat itu semi-parametrik, dan hal itu menjelaskan mengapa model Cox mendominasi analisis kelangsungan hidup klinis dibandingkan alternatif parametrik penuh seperti regresi Weibull, yang mengharuskan analis untuk menentukan bentuk h₀(t) yang jarang diikuti secara tepat oleh risiko biologis sebenarnya.

Memangkatkan satu koefisien tunggal, exp(b₁), menghasilkan rasio bahaya yang sebenarnya dilaporkan dalam makalah klinis. Koefisien 0.405 untuk variabel perlakuan biner dikonversi menjadi rasio bahaya 1.50, yang berarti kelompok yang diobati menghadapi risiko instan 50% lebih tinggi daripada kelompok referensi pada setiap titik selama tindak lanjut di mana proporsionalitas berlaku.

Data Waktu Kejadian, Penyensoran, dan Mengapa Regresi Biasa Tidak Memadai

Hasil waktu kejadian membawa dua informasi yang saling terkait, yaitu apakah kejadian itu terjadi dan berapa lama waktu yang dibutuhkan untuk terjadi. Regresi linier tidak dapat menggunakan pasangan tersebut dengan benar, dan regresi logistik mengabaikan waktu sama sekali, menggabungkan pasien yang meninggal pada hari ke-12 dan pasien yang meninggal pada hari ke-1,200 ke dalam kategori "kejadian terjadi" yang sama. Kedua pendekatan tersebut tidak menangani komplikasi yang terdapat hampir di setiap kumpulan data kelangsungan hidup, yaitu beberapa subjek meninggalkan penelitian, mencapai akhir yang dijadwalkan, atau hilang dari tindak lanjut sebelum kejadian itu terjadi sama sekali.

Para ahli statistik menyebut situasi itu sebagai penyensoran kanan, dan itu tidak berarti titik data hilang atau salah. Seorang pasien yang dipantau selama delapan tahun tanpa kekambuhan memberikan kontribusi delapan tahun penuh waktu bebas kejadian untuk analisis, informasi yang akan terbuang sia-sia jika metode hanya dibangun berdasarkan "ya, itu terjadi" atau "tidak, itu tidak terjadi". Prinsip dasar analisis kelangsungan hidup yang dibahas di tempat lain di situs ini didasarkan pada asumsi bahwa penyensoran tidak bergantung pada risiko yang mendasarinya, artinya seorang pasien yang disensor pada bulan ke-20, rata-rata, memiliki risiko masa depan yang sama dengan seseorang yang masih aktif dipantau pada bulan ke-20. Pasien yang lebih sakit yang lebih sering berhenti dipantau daripada pasien yang lebih sehat akan melanggar asumsi tersebut, dan setiap hasil model Cox selanjutnya akan mewarisi bias yang dihasilkan.

Penyensoran kiri dan penyensoran interval lebih jarang muncul dalam regresi Cox klinis, dan paling penting dalam desain spesifik, seperti ketika biomarker melewati ambang batas tertentu pada titik yang tidak diketahui sebelum pengukuran pertama, bukan pada momen yang terdokumentasi. Memastikan indikator kejadian dan variabel waktu didefinisikan secara konsisten sebelum pemodelan dimulai mencegah kategori kesalahan yang tidak dapat diperbaiki oleh kecanggihan statistik apa pun setelahnya.

Menginterpretasikan Rasio Bahaya dari Model Cox

Membaca rasio bahaya dengan benar berarti menghindari dua kesalahan umum. Rasio bahaya tidak menggambarkan seberapa cepat suatu peristiwa terjadi, dan tidak sama dengan rasio risiko yang diukur selama seluruh periode studi. Rasio bahaya menggambarkan risiko relatif pada setiap saat, dan berdasarkan asumsi bahaya proporsional, rasio tersebut berlaku secara seragam di seluruh jendela tindak lanjut, bukan bergeser dari bulan ke bulan.

Untuk kovariat biner seperti penugasan pengobatan, rasio hazard 0.70 berarti kelompok yang diobati menghadapi risiko instan 30% lebih rendah daripada kelompok kontrol pada saat tertentu. Untuk kovariat kontinu seperti usia dalam tahun, angka 0.70 yang sama berlaku untuk peningkatan satu tahun dan berlipat ganda secara multiplikatif pada perbedaan yang lebih besar, sehingga perbedaan usia sepuluh tahun membawa rasio hazard 0.70 yang dipangkatkan sepuluh, jauh dari 0.70 dikalikan sepuluh. Plot forest terkadang dibaca seolah-olah rasio hazard adalah pengali kecepatan pada perkembangan penyakit itu sendiri, tetapi model tersebut tidak pernah memperkirakan seberapa cepat penyakit pasien individu berkembang. Model tersebut memperkirakan rasio tingkat kejadian antar kelompok, tidak lebih dan tidak kurang.

Contoh Kasus: Menerapkan Model Cox pada Data Uji Coba Kanker Paru-paru yang Sesungguhnya

Alih-alih mereproduksi angka hipotetis dari buku teks, model di bawah ini berjalan pada kumpulan data asli yang didokumentasikan secara publik, yaitu kohort kanker paru-paru NCCTG yang disertakan dalam R. survival paket. Loprinzi dan rekan-rekannya menerbitkan studi sumber tersebut di Journal of Clinical Oncology pada tahun 1994., menguji apakah kuesioner yang diisi pasien menambahkan informasi prognostik di luar penilaian dokter sendiri pada kohort 1,115 pasien dengan kanker paru-paru atau kolorektal stadium lanjut di North Central Cancer Treatment Group. Subset yang dibangun ke dalam R mencakup 228 pasien kanker paru-paru tersebut, mencatat waktu bertahan hidup dalam hari bersama dengan usia, jenis kelamin, dan status kinerja ECOG, skala yang dinilai dokter mulai dari 0 (sepenuhnya aktif) hingga 4 (terbaring di tempat tidur).

Tepat coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung) Pada pasien-pasien tersebut, 227 setelah satu catatan status kinerja yang tidak lengkap hilang, akan menghasilkan rasio bahaya di bawah ini persis seperti yang dihitung untuk panduan ini.

Dua pola menonjol. Usia saja, tanpa variabel lain dalam model, memiliki rasio hazard 1.019 (95% CI 1.001 hingga 1.037, p=0.042), mencapai signifikansi statistik secara mandiri. Setelah jenis kelamin dan status kinerja dimasukkan ke dalam model yang sama, rasio hazard usia menyusut menjadi 1.011 dan nilai p-nya meningkat menjadi 0.232, tidak lagi dapat dibedakan dari tidak adanya efek sama sekali. Usia tidak pernah menjadi prediktor independen yang kuat dalam kohort ini; usia hanya tampak seperti prediktor independen jika dilihat secara terpisah karena memiliki varians yang sama dengan status kinerja, pola yang perlu diuraikan melalui penyesuaian multivariabel. Sebaliknya, status kinerja mendominasi model yang dipasang, setiap penurunan satu langkah dalam kemampuan fungsional meningkatkan hazard sebesar 59%, dan jenis kelamin menunjukkan kesenjangan yang substansial dan signifikan secara statistik secara mandiri, di mana perempuan dalam kohort ini menghadapi hazard 43% lebih rendah daripada laki-laki selama periode tindak lanjut penuh. Statistik konkordansi model, yaitu ukuran seberapa sering model tersebut secara tepat menentukan pasien mana dari dua pasien yang dipilih secara acak yang meninggal lebih dulu, menghasilkan nilai 0.637. Ini berarti ketiga kovariat tersebut secara bersama-sama memisahkan pasien berisiko tinggi dari pasien berisiko rendah dengan lebih baik daripada sekadar melempar koin, tetapi masih jauh dari peringkat yang sempurna.

Pengujian Asumsi Bahaya Proporsional dengan Residual Schoenfeld

Setiap rasio bahaya yang dilaporkan dari model Cox didasarkan pada satu asumsi kerja, yaitu bahwa rasio bahaya antara dua nilai kovariat tetap konstan sepanjang periode tindak lanjut. Suatu pengobatan yang menurunkan risiko secara tajam pada bulan pertama tetapi menyatu dengan kelompok kontrol pada tahun kedua tidak memiliki rasio bahaya tunggal yang jujur; merata-ratakan perubahan tersebut menghasilkan angka yang salah menggambarkan baik periode awal maupun akhir.

Makalah Biometrika karya David Schoenfeld tahun 1982 Ia memperkenalkan residual yang sekarang dinamai menurut namanya, satu per kovariat per waktu kejadian, yang seharusnya tidak menunjukkan tren dari waktu ke waktu jika asumsi bahaya proporsional berlaku untuk kovariat tersebut. Patricia Grambsch dan Terry Therneau memformalkan statistik uji tersebut dalam sebuah makalah Biometrika tahun 1994. Kini telah dikutip lebih dari 4,700 kali, mengkorelasikan residual Schoenfeld yang diskalakan terhadap waktu atau transformasi waktu untuk menghasilkan uji chi-square per kovariat ditambah uji global untuk model secara keseluruhan. R mengimplementasikan uji Grambsch-Therneau sebagai cox.zph(), dan menjalankannya terhadap model kanker paru-paru tiga kovariat di atas menghasilkan hasil di bawah ini.

Tidak satu pun dari empat nilai p dalam tabel tersebut turun di bawah ambang batas konvensional 0.05, sehingga model khusus ini tidak memberikan alasan statistik yang kuat untuk meragukan proporsionalitas untuk usia, jenis kelamin, atau status kinerja secara individual atau bersama-sama. Plot log-log menawarkan pendamping grafis untuk uji numerik, dengan memplot log(−log(S(t))) terhadap log(t) secara terpisah untuk setiap tingkat kovariat kategorikal; kurva paralel mendukung bahaya proporsional, sementara kurva yang bersilangan atau tampak bertemu menunjukkan pelanggaran yang mungkin juga ditandai oleh uji Schoenfeld. Ketika kovariat gagal dalam pemeriksaan ini, dua perbaikan praktis mencakup sebagian besar situasi, yaitu membagi waktu tindak lanjut sehingga koefisien kovariat dapat berbeda sebelum dan sesudah titik tertentu, atau memindahkan variabel yang bermasalah ke dalam model stratifikasi alih-alih memperkirakan koefisien tunggal untuknya, pendekatan yang akan dibahas kemudian dalam panduan ini.

Pemilihan Kovariat dan Prediktor Kontinu vs. Kategorikal

Model Cox tidak mentolerir daftar prediktor yang tidak terbatas, berapa pun jumlah pasien dalam dataset. Sebuah simulasi tahun 1996 yang dibangun berdasarkan uji coba jantung nyata terhadap 673 pasien dengan 252 kematian dan tujuh prediktor kandidat, rasio kejadian per variabel sebesar 36 untuk sampel lengkap, menemukan bahwa pengambilan sampel ulang hingga mendekati 2 kejadian per variabel menghasilkan koefisien yang bias dan interval kepercayaan yang berhenti mencakup nilai sebenarnya pada tingkat yang dinyatakan. Sepuluh kejadian per kovariat menjadi aturan praktis yang dihasilkan. Vittinghoff dan McCulloch meninjau kembali pertanyaan tersebut dalam studi simulasi American Journal of Epidemiology tahun 2007 dan menemukan bahwa ada keadaan di mana cakupan interval kepercayaan dan bias tetap dalam batas yang dapat diterima jauh di bawah 10 kejadian per variabel, menyimpulkan bahwa ukuran sampel total dan seberapa bersih prediktor memisahkan hasil sama pentingnya dengan rasio EPV mentah. Perlakukan 10 EPV sebagai batas bawah yang perlu diperiksa sebelum menyelesaikan model, bukan jaminan bahwa model di atas batas tersebut secara otomatis dapat dipercaya.

Mengkodekan prediktor kontinu sebagai pembagian ya/tidak di sekitar titik potong tertentu, mengubah usia menjadi "di atas 65" versus "di bawah 65," terasa lebih sederhana untuk disajikan tetapi membuang informasi yang seharusnya digunakan oleh model Cox. Makalah Royston, Altman, dan Sauerbrei tahun 2006 di Statistics in Medicine , yang dikutip hampir 1,900 kali, menunjukkan bahwa mendikotomikan prediktor kontinu mengurangi kekuatan statistik dan dapat meninggalkan confounding residual, terutama ketika titik potong dipilih setelah melihat data daripada ditetapkan sebelumnya berdasarkan alasan klinis. Mempertahankan prediktor kontinu, secara opsional memungkinkan hubungan yang melengkung daripada hubungan linier yang ketat dengan log hazard melalui spline atau suku polinomial fraksional, umumnya mempertahankan lebih banyak informasi yang dapat diberikan data daripada pembagian dua kelompok mana pun.

Istilah interaksi juga memerlukan perlakuan yang cermat. Rasio bahaya untuk pengobatan yang berbeda berdasarkan tingkat keparahan penyakit awal memerlukan istilah produk pengobatan-dengan-keparahan dalam model, bukan dua rasio bahaya terpisah yang dilaporkan untuk dua analisis subkelompok yang dijalankan secara independen, karena analisis subkelompok meningkatkan kemungkinan temuan palsu "signifikan di satu kelompok tetapi tidak di kelompok lain" yang kemungkinan besar akan ditunjukkan oleh istilah interaksi, jika diuji secara langsung, sebagai sesuatu yang secara statistik tidak dapat dibedakan sama sekali.

Variabel Kovariat yang Berubah Seiring Waktu dalam Model Cox

Beberapa kovariat tidak tetap selama masa tindak lanjut. Status pengobatan pasien, stadium penyakit, atau nilai laboratorium yang diukur berulang kali selama bertahun-tahun semuanya berubah sementara waktu terus berjalan, dan mengkodekan kovariat seperti itu hanya pada nilai dasarnya, kemudian memperlakukannya sebagai tetap untuk sisa masa tindak lanjut, dapat secara dramatis mengubah rasio bahaya. Perbaikan standar mengatur kumpulan data dalam gaya proses penghitungan, satu baris per interval di mana tidak ada yang berubah tentang kovariat, menggunakan Surv(start, stop, event) di R, bukan yang lebih sederhana. Surv(time, status) format yang digunakan sebelumnya dalam panduan ini.

Data transplantasi jantung Stanford, yang dikumpulkan oleh John Crowley dan Marie Hu untuk sebuah makalah di Journal of the American Statistical Association tahun 1977. dikutip lebih dari 370 kali dan sekarang terintegrasi ke dalam R sebagai heart Dataset ini menunjukkan distorsi secara langsung. Pemodelan 103 pasien dan 75 kematian dengan status transplantasi yang dikodekan secara tidak benar sebagai kovariat dasar tetap, membandingkan pasien berdasarkan status apa pun yang akhirnya mereka capai, menghasilkan rasio hazard 0.180 (95% CI 0.104 hingga 0.310, p<0.001) untuk transplantasi, yang tampaknya merupakan manfaat kelangsungan hidup yang kuat dan sangat signifikan. Mengkode ulang data yang identik dalam format proses penghitungan, sehingga transplantasi hanya "diaktifkan" dalam riwayat kovariat pasien pada tanggal sebenarnya mereka menerimanya, dan menyesuaikan kembali coxph(Surv(start, stop, event) ~ transplant + age + surgery, data = heart) menghasilkan rasio bahaya sebesar 1.016 (95% CI 0.555 hingga 1.861, p=0.958), yang secara statistik tidak dapat dibedakan dari tidak adanya efek sama sekali.

Kesenjangan antara kedua baris tersebut memiliki nama, bias waktu abadi, dan muncul karena seorang pasien harus bertahan hidup cukup lama untuk menerima transplantasi sebelum kovariat tersebut dapat berubah menjadi "ya". Pengkodean hanya berdasarkan garis dasar secara diam-diam memberikan kredit kepada kelompok transplantasi dengan waktu bertahan hidup yang dibutuhkan pasien hanya untuk memenuhi syarat, waktu yang tidak mungkin dikumpulkan oleh pasien "tidak ditransplantasi" yang sebanding di bawah aturan yang sama. Jones dan Fowler menunjukkan distorsi yang sama dalam sebuah studi Journal of Critical Care tahun 2017 menggunakan data nyata tentang pengobatan oseltamivir pada pasien influenza yang sakit kritis, di mana model regresi Cox dan logistik standar keduanya menunjukkan efek perlindungan terhadap kematian yang menghilang sepenuhnya setelah model Cox yang bergantung pada waktu memperhitungkan fakta bahwa pasien harus bertahan hidup untuk benar-benar menerima obat tersebut, pola yang sama seperti yang ditunjukkan oleh data transplantasi jantung di atas.

Model Cox Bertingkat untuk Variabel yang Seharusnya Tidak Mendapatkan Koefisien

Terkadang suatu variabel jelas berpengaruh terhadap kelangsungan hidup tetapi bukan variabel yang diinginkan dalam penelitian untuk mendapatkan rasio bahaya, seperti lokasi rumah sakit dalam uji coba multisenter, atau kovariat yang residual Schoenfeld-nya menunjukkan pelanggaran bahaya proporsional yang jelas yang tidak dapat diperbaiki oleh transformasi. Model Cox terstratifikasi menangani kedua situasi tersebut dengan membiarkan setiap stratum memiliki fungsi bahaya dasar yang sepenuhnya terpisah, sementara setiap kovariat di luar variabel stratifikasi mempertahankan koefisien bersama tunggal di semua stratum.

Menyesuaikan kembali contoh kanker paru-paru dengan coxph(Surv(time, status) ~ age + ph.ecog + strata(sex), data = lung) Model ini melakukan stratifikasi berdasarkan jenis kelamin alih-alih memperkirakan koefisien untuknya. Usia menghasilkan rasio hazard sebesar 1.011 (95% CI 0.993 hingga 1.029, p=0.253) dan status kinerja menghasilkan 1.588 (95% CI 1.268 hingga 1.988, p<0.001), keduanya mendekati estimasi tanpa stratifikasi, yang masuk akal mengingat uji Schoenfeld sebelumnya menunjukkan tidak ada bukti kuat bahwa jenis kelamin itu sendiri melanggar proporsionalitas dalam dataset ini. Yang berubah adalah pertanyaan yang dapat dijawab oleh model. Model yang distratifikasi tidak lagi dapat melaporkan rasio hazard untuk jenis kelamin, karena jenis kelamin sekarang mendefinisikan hazard dasar yang terpisah daripada bertindak sebagai kovariat, sebuah kompromi yang layak dilakukan secara sengaja hanya ketika efek variabel stratifikasi itu sendiri bukanlah yang perlu dilaporkan oleh sebuah studi.

Kesalahan Umum yang Merusak Analisis Regresi Cox

• Melaporkan rasio bahaya tanpa pernah menjalankan pemeriksaan bahaya proporsional. Angka tunggal yang dirata-ratakan selama periode tindak lanjut di mana efek sebenarnya berubah secara substansial dapat memberikan gambaran yang salah tentang risiko baik di awal maupun di akhir periode tersebut.
• Memasukkan lebih banyak kovariat daripada yang dapat didukung oleh jumlah kejadian. Model Cox dengan dua belas prediktor terhadap empat puluh kejadian menghasilkan beberapa koefisien yang tidak lebih dapat diandalkan daripada noise, terlepas dari seberapa besar total sampel yang terlihat di halaman sampul.
• Membaca rasio bahaya sebagai pernyataan tentang waktu. Rasio bahaya 2.0 berarti dua kali lipat risiko sesaat, bukan berarti kejadiannya terjadi dua kali lebih cepat, dan kedua gagasan ini seringkali dikacaukan dalam diskusi klinis.
• Mengkodekan paparan yang berubah seiring waktu seolah-olah paparan tersebut tetap pada kondisi awal. Perbandingan transplantasi jantung yang dibahas sebelumnya dalam panduan ini menunjukkan betapa buruknya pilihan tunggal tersebut dapat mendistorsi rasio risiko, terkadang membalikkan kesimpulan klinis sepenuhnya.
• Membagi prediktor kontinu menjadi dua kategori di sekitar titik potong yang sesuai atau yang diperoleh dari data. Kekuatan statistik menurun dan bias residual kembali muncul, persis seperti hasil yang dikuantifikasi oleh Royston, Altman, dan Sauerbrei dalam makalah mereka tahun 2006 yang telah disebutkan sebelumnya.
• Memperlakukan acara yang bersaing sebagai bentuk penyensoran biasa. Pasien yang meninggal karena penyebab yang tidak terkait sebelum hasil yang diinginkan terjadi tidak sama dengan pasien yang hilang dari tindak lanjut, dan pendekatan Kaplan-Meier atau Cox standar yang mengabaikan perbedaan tersebut akan melebih-lebihkan insiden kumulatif dari kejadian yang sebenarnya sedang dipelajari.

Pengembangan Lebih Jauh dari Model Cox Dasar

Penelitian penyakit kronis secara rutin menghadapi situasi yang tidak dapat ditangani oleh model Cox dasar secara mandiri. Risiko bersaing muncul setiap kali pasien dapat mengalami lebih dari satu jenis kejadian terminal atau yang mengakibatkan kematian, misalnya kematian kardiovaskular bersaing dengan kematian akibat kanker dalam kohort onkologi, dan memperlakukan salah satunya sebagai penyensoran biasa untuk yang lain akan meningkatkan estimasi insiden kumulatif. Kerangka kerja risiko bersaing yang dibahas lebih mendalam di tempat lain di situs ini menggantikan estimasi Kaplan-Meier biasa dengan fungsi insiden kumulatif yang dibangun untuk menangani situasi tersebut.

Pasien yang mengalami berbagai tahapan klinis yang berbeda, dari diagnosis hingga remisi, kekambuhan, hingga kematian, dan bukan hanya satu kejadian terminal, memerlukan pendekatan pemodelan multi-tahap dan penyakit-kematian , yang memperluas logika berbasis hazard yang sama ke beberapa transisi, bukan hanya satu. Studi yang mengumpulkan biomarker berulang bersamaan dengan waktu bertahan hidup, bukan hanya beberapa kovariat dasar tetap, seringkali lebih sesuai dengan model gabungan yang menghubungkan lintasan longitudinal secara langsung dengan hazard kejadian tersebut , sebuah pendekatan yang menangani kesalahan pengukuran dan waktu kunjungan yang tidak teratur dengan lebih hati-hati daripada sekadar memasukkan nilai biomarker terakhir yang diamati ke dalam model Cox standar. Data kejadian berulang, rawat inap berulang daripada satu hasil terminal tunggal, dan istilah kelemahan untuk risiko bersama yang tidak teramati dalam keluarga atau klinik memperluas model lebih jauh lagi, masing-masing membahas cara spesifik bagaimana data klinis nyata menyimpang dari satu hasil waktu kejadian yang independen per pasien.

Mendapatkan Dukungan Statistik untuk Analisis Regresi Cox

Beberapa model Cox bersifat rutin, dengan tiga kovariat yang dipilih dengan baik dan jumlah kejadian yang memadai relatif terhadap daftar prediktor. Model lainnya melibatkan paparan yang bervariasi seiring waktu, risiko yang bersaing, data berkelompok dari beberapa lokasi, atau pelanggaran proporsional hazard yang membutuhkan model stratifikasi atau model yang diperluas daripada sekadar penyesuaian ulang. Para ahli statistik Editverse menangani seluruh spektrum, mulai dari memeriksa apakah analisis yang direncanakan memiliki cukup kejadian per kovariat hingga menulis narasi metode dan hasil yang akan benar-benar dibaca oleh komite disertasi atau peninjau jurnal.

Kesimpulan

Setiap angka yang dihasilkan model Cox dapat ditelusuri kembali ke satu rasio bahaya pada satu waktu, dihitung tanpa mengharuskan analis untuk menebak bentuk dasar risiko, dan diperiksa, bukan diasumsikan, terhadap kondisi bahaya proporsional yang membuat rasio tunggal bermakna di seluruh periode tindak lanjut. Dipasang di sini pada dataset uji coba kanker paru-paru nyata yang tersedia untuk umum, bukan tabel hipotetis, model tersebut menghasilkan pola yang persis sama yang membuat penyesuaian multivariabel layak dilakukan, sebuah prediktor yang signifikan dengan sendirinya yang berhenti menjadi penting setelah prediktor yang lebih baik bergabung dengan model, bersamaan dengan efek status kinerja yang tetap kuat sepanjang waktu.

Pilihan pengkodean membawa konsekuensi yang sama nyatanya dengan perhitungan matematis model tersebut. Perbandingan transplantasi jantung Stanford yang dibahas sebelumnya dalam panduan ini mengubah efek nol menjadi manfaat yang tampaknya kuat dan signifikan secara statistik semata-mata karena kesalahan penanganan ketika kovariat diizinkan untuk berubah, sebuah distorsi dengan nama, bias waktu abadi, dan sejarah yang terdokumentasi tentang kesimpulan klinis nyata yang menyesatkan sampai model yang bergantung pada waktu memperbaikinya. Membangun model Cox yang lolos pengawasan berarti memperlakukan pemilihan kovariat, pemeriksaan proporsional hazard, dan pengkodean apa pun yang berubah selama tindak lanjut sebagai keputusan desain yang sama pentingnya, bukan sebagai pertimbangan tambahan yang dijalankan setelah rasio hazard utama sudah terlihat layak dipublikasikan.

Referensi

1. Cox DR. Model regresi dan tabel kehidupan. Seri B JR Stat Soc. 1972;34(2):187-202. https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x
2. Loprinzi CL, Laurie JA, Wieand HS, dkk. Evaluasi prospektif variabel prognostik dari kuesioner yang diisi pasien. North Central Cancer Treatment Group. J Clinic Oncol. 1994;12(3):601-607. https://doi.org/10.1200/JCO.1994.12.3.601
3. Schoenfeld D. Residu parsial untuk model regresi bahaya proporsional. Biometrika. 1982;69(1):239-241. https://doi.org/10.1093/biomet/69.1.239
4. Grambsch PM, Therneau TM. Uji dan diagnostik bahaya proporsional berdasarkan residual tertimbang. Biometrika. 1994;81(3):515-526. https://doi.org/10.1093/biomet/81.3.515
5. Vittinghoff E, McCulloch CE. Melonggarkan aturan sepuluh kejadian per variabel dalam regresi logistik dan Cox. Am J Epidemiol. 2007;165(6):710-718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17182981/
6. Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Mendikotomikan prediktor kontinu dalam regresi berganda: ide yang buruk. Stat Med. 2006;25(1):127-141. https://doi.org/10.1002/sim.2331
7. Crowley J, Hu M. Analisis kovarians data kelangsungan hidup transplantasi jantung. J Am Stat Assoc. 1977;72(357):27-36. https://doi.org/10.1080/01621459.1977.10479903
8. Jones M, Fowler R. Bias waktu abadi dalam studi observasional tentang hasil waktu kejadian. J Crit Perawatan. 2017, 36: 195-199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27546771/