Intention-to-Treat vs. Per-Protocol-analyse: En komplet guide til kliniske forskere (2026)

Et forsøg kan lykkes på én analyse og mislykkes på en anden, og forskellen kommer ofte ned til et enkelt metodologisk valg, der træffes, før en enkelt patient randomiseres. Intention-to-treat vs. per-protocol-analyse er den beslutning, der afgør, hvilke deltagere der tæller med i et klinisk forsøgs hovedresultat, og den former alt fra odds for lovgivningsmæssig godkendelse til, om et manuskript overlever peer review i et større tidsskrift. Redaktører afviser artikler, fordi forfattere betegner et datasæt som "intention-to-treat", når det stille og roligt udelukker personer, der er droppet ud, eller fordi et per-protocol-resultat rapporteres, som om det afgør det spørgsmål, randomiseringen var designet til at besvare.

Det følgende fungerer gennem begge analysepopulationer på det detaljeringsniveau, en statistisk anmelder forventer, inklusive et reelt forsøg, hvor de to tilgange producerede modsatte hovedkonklusioner, et andet reelt forsøg, der illustrerer, hvorfor ikke-inferioritetsstudier behandler per-protokol som mere end en fodnote, og CONSORT 2025-rapporteringsreglerne, der blev offentliggjort i år, som nu navngiver analysepopulationen eksplicit i tjeklisten.

Intention-to-Treat, modificeret ITT og per-protokol – et overblik

De nuværende ICH- og CONSORT-vejledninger former, hvordan de tre analysepopulationer adskiller sig i praksis, hvilket er vist i tabellen nedenfor.

Hvad en intention-to-treat-analyse rent faktisk omfatter

Intention-to-treat-princippet holder deltagerne i den gruppe, de blev randomiseret til, uanset hvad der skete bagefter. Det inkluderer personer, der aldrig har slugt en eneste pille, patienter, der er gået over til den modsatte arm, alle, der har trukket samtykke tilbage undervejs, deltagere, der senere er fundet uberettigede, og tilfælde med større protokolafvigelser. Tildelingen låses ved randomiseringen og ændrer sig ikke.

Statistik, ikke klinisk vurdering, styrer denne regel. Randomisering fordeler kendte og ukendte konfoundere jævnt på tværs af grupperne ved baseline. Frafald af deltagere på grund af noget, der skete efter randomisering, hvad enten det er manglende overholdelse eller tilbagetrækning, og udvælgelsesbias sniger sig ind igen, fordi årsagerne til, at folk stopper behandlingen, sjældent er uafhængige af selve behandlingen eller deres underliggende prognose. En person, der stopper et aktivt lægemiddel på grund af bivirkninger, kan ikke erstattes af en person, der stopper, fordi de flyttede ud af forsøgets opland. At behandle begge grupper identisk ved at fjerne dem begge fra analysen sletter en forskel, der er vigtig.

En fuld intention-to-treat-analyse, der køres korrekt, håndterer manglende resultatdata gennem imputation i stedet for blot at udelukke personer med et hul i deres journal. Den sidste observation, der er fremført, er faldet i unåde hos regulatorer. Multiple imputation og mixed-effects-modeller for gentagne målinger er nu standardvalget til håndtering af manglende data under en plausibel antagelse om manglende data ved tilfældigheder. Planlægning af en strategi for manglende data, før et forsøg starter, ikke efter tilmelding lukker, er det, der adskiller en forsvarlig ITT-analyse fra et ITT-kun-i-navn-datasæt.

Hvad per-protokol analyse måler i stedet

Per-protokol-analyse indsnævrer datasættet til deltagere, der gennemførte forsøget tæt på dets design. Det betyder typisk at modtage den tildelte behandling i en passende dosis i den krævede varighed, undgå større protokolafvigelser og indsamle resultatdata på de angivne tidspunkter. Definitionen af ​​"tæt på som designet" kan ikke ske, efter at dataene er afblindet. En per-protokol-population, der er opbygget, efter at forskere har set resultaterne, behandles af regulatorer som analytisk manipulation snarere end metodologi, og anmeldere ser specifikt efter beviser for, at udelukkelsesreglerne var låst fast i den statistiske analyseplan på forhånd.

Per-protokol-analyse besvarer det, som nogle metodologer kalder det forklarende spørgsmål. Hvis en patient tager et lægemiddel præcis som foreskrevet, virker det så biologisk? I et vaccineforsøg betyder det, at man ved, om fuld immunisering giver beskyttelse, hvilket er direkte relevant for etikettens påstande. I et antibiotikaforsøg viser det, om lægemidlet fjerner infektionen, når hver dosis tages. I begge tilfælde er per-protokol-analyse ikke en fodnote til den egentlige analyse. Det er centralt for det kliniske spørgsmål, der stilles.

Dens svaghed er lige så central. Manglende overholdelse og frafald er næsten aldrig tilfældige begivenheder. Patienter, der stopper med et lægemiddel på grund af bivirkninger, adskiller sig systematisk fra dem, der tolererer det godt, og patienter, der trækker sig tilbage, fordi deres sygdom fremskrider, adskiller sig systematisk fra dem, der gennemfører opfølgningen med godt helbred. Fjern disse deltagere, og de to arme er ikke længere den afbalancerede gruppe, som randomiseringen har skabt. Estimater per protokol er derfor oftere end ikke skævvridende optimistiske, fordi populationen per protokol effektivt er blevet forudvalgt både for evnen til at overholde behandlingen og ofte en bedre underliggende prognose.

Modificeret behandlingsintention og ICH E9(R1)-estimeringsrammen

Modificeret intention-to-treat ligger mellem de to yderpunkter. Den holder alle randomiserede deltagere tilbage, undtagen dem, der blev ekskluderet under kriterier, der var klinisk begrundede og låst fast før afblinding. Typiske mITT-ekskluderinger fjerner deltagere, der aldrig har modtaget en enkelt dosis af studielægemidlet, deltagere, der ikke opfyldte kriterierne efter randomisering, og deltagere, der ikke blev opfyldt af opfølgning, før der fandt nogen vurdering efter baseline sted.

Regulatorer accepterer mITT under tre betingelser. Udelukkelser skal være forudspecificerede snarere end at blive opdaget bekvemt efter dataene er kommet ind. Den ekskluderede andel af den randomiserede population bør forblive lille, generelt under fem til ti procent. Og eksklusionskriterierne må ikke korrelere med behandlingstildeling eller med prognose. ICH E9(R1) anbefaler faktisk at opgive betegnelsen "mITT" helt til fordel for at beskrive analysepopulationen direkte og navngive hvilke interkurrente hændelser der blev håndteret og hvordan, knyttet til et formelt defineret estimat.

Et estimat er opbygget ud fra fem komponenter: den population, der undersøges, udfaldsvariablen, de behandlinger, der sammenlignes, hvordan interkurrente hændelser håndteres, og det opsummerende mål, der bruges til at udtrykke sammenligningen. ICH E9(R1) beskriver fire strategier til håndtering af en interkurrent hændelse, såsom manglende overholdelse af behandling.

• Behandlingspolitisk strategi. Tæl den mellemliggende begivenhed som en del af resultatet, hvilket reelt er, hvad en fuld ITT-analyse gør.
• Hypotetisk strategi. Vurder, hvad der ville være sket, hvis den mellemliggende begivenhed slet ikke havde fundet sted.
• Strategi for hovedstratum. Begræns analysen til den undergruppe af deltagere, for hvem begivenheden ikke ville have fundet sted, konceptuelt tæt på per-protokol.
• Sammensat strategi. Fold selve den mellemliggende begivenhed ind i, hvordan resultatet er defineret.

En protokol, der er skrevet under denne ramme, angiver på forhånd, hvilke forsøgsmål der estimeres, og hvilken analyse der implementerer dem, i stedet for at overlade det til læserne at reverse engineere svaret fra en resultattabel. Designvalg for randomiserede, kontrollerede forsøg, der træffes i protokolfasen, inklusive denne, er langt billigere at få rigtige før tilmelding end at opdatere dem, efter dataene er indtastet.

Et rigtigt forsøg, hvor intention-to-treat- og as-treated-analysen var uenige

Data fra CABANA-forsøget illustrerer dette godt. Forsøget randomiserede 2,204 patienter med atrieflimren til kateterablation eller lægemiddelbehandling og er blevet et standard casestudie for, hvad der sker, når adhærens og crossover er høje. Dets intention-to-treat-resultat viste ingen statistisk signifikant fordel for ablation på det primære sammensatte endepunkt død, invaliderende slagtilfælde, alvorlig blødning eller hjertestop, med 8.0 procent for ablation versus 9.2 procent for lægemiddelbehandling (hazard ratio 0.86, 95% CI 0.65 til 1.15).

Crossover i dette forsøg var betydelig nok til at have betydning. Omkring 9 procent af de patienter, der blev tildelt ablation, gennemgik faktisk aldrig proceduren, mens omkring 28 procent af de patienter, der blev tildelt medicinsk behandling, skiftede over og modtog ablation alligevel under opfølgningen. Omgruppering af patienter efter den behandling, de faktisk modtog, ændrede billedet betydeligt. En "as-treated"-analyse viste en signifikant reduktion i det primære endepunkt for ablation på 7.0 procent versus 10.9 procent (hazard ratio 0.67, 95 % CI 0.50 til 0.89).

Terminologi er vigtig her. CABANAs understøttende analyse var "as-treated", hvilket betyder, at patienterne blev omgrupperet efter, hvad de faktisk modtog, uanset tildeling, hvilket adskiller sig fra en streng analyse pr. protokol, der ville udelukke crossover-patienter i stedet for at omklassificere dem. Begge tilgange ofrer den beskyttelse, som randomisering giver, og begge har en højere biasrisiko end ITT-resultatet, hvilket netop er grunden til, at forsøgets offentliggjorte konklusion hviler på intention-to-treat hazard ratio og behandler "as treated"-fundet som hypotesegenererende snarere end bekræftende. En kliniker, der kun læste "as treated"-tallet, ville gå derfra med et væsentligt mere rosenrødt indtryk af ablation, end forsøget som helhed understøtter.

Hvorfor ikke-inferioritetsforsøg kræver både intention-to-treat og per-protocol

Superioritetsforsøg og non-inferioritetsforsøg håndterer manglende adhærens i modsatte retninger, og denne asymmetri er den vigtigste undtagelse fra "ITT er altid primær" i hele feltet. I et superioritetsforsøg udvander manglende adhærens en reel behandlingseffekt mod nul, så intention-to-treat giver det konservative, forsigtige svar. I et non-inferioritetsforsøg vender logikken. At udvande en reel forskel mod nul får to ulige behandlinger til at ligne hinanden mere, hvilket kan skubbe et forsøg mod en fejlagtig konklusion om non-inferioritet. Sjusket adfærd kan med andre ord give sig ud for at være et vellykket resultat. Et simuleringsstudie fra 2024 bygget på data fra reelle non-inferioritetsforsøg viste, at både intention-to-treat- og per-protocol-analyser kan producere forudindtagede estimater, når manglende adhærens adskiller sig betydeligt mellem armene, hvilket netop er grunden til, at ingen af ​​tilgangene alene anses for tilstrækkelige i dette forsøgsdesign.

REMoxTB, et forsøg til behandling af tuberkulose, viser både risikoen og beskyttelsen i praksis. Forskerne randomiserede 1,931 patienter til et standard seksmåneders regime eller et af to eksperimentelle firemåneders, moxifloxacin-holdige regimer og rapporterede både en per-protokol og en modificeret intention-to-treat-analyse i stedet for at vælge én. Gunstige resultater i per-protokol-populationen nåede 92 procent i kontrolarmen sammenlignet med 85 procent og 80 procent i de to eksperimentelle arme. Modificerede intention-to-treat-data fortalte en ensartet historie, nemlig 84 procent for kontrolarmen mod 77 procent og 76 procent for de eksperimentelle regimer. Ingen af ​​analyserne understøttede non-inferioritet for nogen af ​​firemåneders regimerne, og fordi de to tilgange stemte overens, kunne anmelderne være sikre på, at det negative resultat ikke var en artefakt, hvilken population der blev analyseret for.

Overensstemmelse mellem ITT og per-protokol er i sig selv informativ, og det er, hvad tilsynsmyndighederne ønsker at se i en ikke-inferioritetsindsendelse, fordi divergens mellem de to rejser præcis den bekymring for falsk ækvivalens, som dette afsnit beskriver. OVIVA, som testede orale antibiotika mod intravenøse antibiotika til behandling af knogle- og ledinfektion hos 1,054 patienter, tilbyder et klarere eksempel på overensstemmelse, der virker til fordel for behandlingen. Både dens intention-to-treat- og dens per-protokol-populationer understøttede ikke-inferioritet af oral behandling, med behandlingssvigt på omkring 14 procent ved intravenøs behandling mod 13 procent ved oral behandling i den fuldt randomiserede kohorte og et lignende mønster i den mindre per-protokol-population. En påstand om ikke-inferioritet, der hviler på overensstemmende ITT- og per-protokol-resultater, som OVIVAs gør, bærer langt mere vægt end en påstand, der hviler på en af ​​analyserne alene.

CONSORT 2025 og de nye rapporteringskrav for din analysepopulation

CONSORT blev genopbygget i år for første gang siden 2010, og den nye version omhandler direkte spørgsmålet om intention-to-treat versus per-protocol i et sprog, som tjeklisten fra 2010 aldrig brugte eksplicit. Hopewell og kolleger udgav CONSORT 2025 samtidigt i BMJ, JAMA, The Lancet og Nature Medicine, hvor tjeklisten blev udvidet fra 25 punkter til 30 og der blev tilføjet et dedikeret afsnit om åben videnskab, der dækker registrering, protokoladgang og datadeling.

Specifikt for analysepopulationer kræver punkt 21b nu, at forfatterne definerer hver analysepopulation eksplicit, idet de nævner, om et givet resultat afspejler "intention-to-treat", "per-protocol" eller en anden population, og angiver, hvem der er inkluderet, og i hvilken gruppe. Punkt 21c kræver en klar redegørelse for, hvordan manglende data blev håndteret. Ingen af ​​kravene er nye i ånden. Omhyggelige forsøgseksperter har gjort begge dele i årevis. Det, der har ændret sig, er, at CONSORT ikke længere overlader dette til forfatterens skøn begravet i det generelle statistiske metodesprog. En tidsskriftredaktør, der kontrollerer en indsendelse i forhold til CONSORT 2025-tjeklisten, kan nu markere en artikel specifikt for ikke at definere dens analysepopulation, en blødere og lettere at overse fejltilstand under 2010-formuleringen.

At skrive denne del af en metodesektion godt betyder at angive analysepopulationen, før et enkelt resultat præsenteres, og ikke forsvare det med tilbagevirkende kraft i diskussionen efter en anmelder har spurgt.

Valg af den rigtige analyse til dit forsøgsdesign

Det er mere vane end forsøgsdesignet, der bestemmer den rette primære analyse. Aktuel praksis på tværs af regulatoriske superioritetsforsøg, non-inferioritetsforsøg, vaccinestudier og pragmatiske kirurgiske eller adfærdsmæssige forsøg fremgår af tabellen nedenfor.

Forsøgsdesign, der involverer gentagne doseringsperioder, såsom et crossover-design , tilføjer deres egne rynker til denne tabel, da en deltager kan være ikke-adhærent i én periode og fuldt adhærent i den næste.

Almindelige fejl, der underminerer et ITT-krav

Anmeldere tæller. Det er den mest almindelige måde, hvorpå en "ITT"-påstand falder fra hinanden under granskning. Hvis det analyserede antal er mindre end det randomiserede antal, er noget blevet ekskluderet, og en artikel, der ikke forklarer hvad og hvorfor, indbyder til mistanke snarere end tillid. En anden hyppig fejl er at færdiggøre udelukkelseskriterier per protokol efter afblinding, hvilket regulatorer og statistiske anmeldere behandler som et rødt flag, uanset hvor rimelige kriterierne lyder isoleret set. Udelukkelsesregler hører hjemme i den statistiske analyseplan , låst, før nogen ser, hvilken arm der klarede sig bedre. En tredje og stadig mere dateret praksis er som standard at anvende "last observation carried forward" (den sidste observation fremført) for manglende data i en ITT-analyse. Multiple imputation eller blandede effektmodeller for gentagne målinger er nu den forventede standard, og en indsendelse bygget på LOCF uden følsomhedsanalyser omkring dette valg vil give metodologiske indvendinger ved peer review, før videnskaben overhovedet diskuteres.

Protokolafvigelser fortjener også deres egen granskning. Et forsøg, der ikke systematisk logger og rapporterer protokolafvigelser, kan ikke troværdigt definere en population per protokol senere, fordi eksklusionskriterierne ikke har noget konsistent at pege på. Det er at dokumentere afvigelser, når de opstår, og ikke at rekonstruere dem fra hukommelsen under analysen, der gør et datasæt per protokol forsvarligt snarere end praktisk.

Tidsskrift- og lovgivningsmæssige krav i 2026

JAMA kræver offentliggørelse af den primære analysepopulation i metodeafsnittet, sammen med en erklæring om, hvorvidt nogen randomiserede deltagere blev ekskluderet, og hvorfor. NEJM kræver et CONSORT-flowdiagram for parallelle gruppeforsøg, og dette diagram skal nu stemme overens med den flowdiagramkonvention , som tidsskriftet følger. For regulatoriske indsendelser forventer FDA, at det primære effektdatasæt er ITT- eller mITT-populationen. EMA's kliniske farmakologiske vejledning om estimater operationaliserer ICH E9(R1) for markedsføringstilladelsesansøgninger, hvilket gør offentliggørelse af estimater til en formel del af modul 5 i CTD-dossieret.

Ofte stillede spørgsmål

Hvad er forskellen mellem intention-to-treat og per-protocol analyse?
Intention-to-treat analyserer hver randomiseret deltager i henhold til den gruppe, de blev tildelt, bortset fra adhærens, hvilket bevarer den balance, som randomiseringen skabte. Per-protokol begrænser analysen til deltagere, der gennemførte forsøget stort set som designet, hvilket estimerer effekt under tæt på ideelle forhold, men åbner døren for selektionsbias.

Hvorfor er intention-to-treat standardprimæranalysen?
Fordi det bevarer randomiseringen intakt. Ekskludering af deltagere baseret på, hvad der skete efter randomiseringen, inklusive manglende overholdelse, bryder den balance mellem grupperne, som randomiseringen var designet til at garantere. ICH E9(R1) behandler intention-to-treat, eller en klart defineret ækvivalent under behandlingsstrategien, som den primære standardtilgang til bekræftende superioritetsforsøg.

Hvornår skal resultater pr. protokol rapporteres sammen med intention-to-treat?
Altid som en sensitivitets- eller understøttende analyse snarere end en erstatning. Det bliver især vigtigt i non-inferioritetsforsøg, hvor begge effektivt er ko-primære, i vaccineforsøg, der vurderer effekt under bekræftet immunisering, og i ethvert forsøg, hvor en påstand om et lægemiddel afhænger af resultater under fuld overholdelse.

Hvad er modificeret intention-to-treat, og accepterer tilsynsmyndighederne det?
Modificeret intention-to-treat ekskluderer en lille, forudbestemt andel af randomiserede deltagere, typisk under ti procent, baseret på kriterier fastsat før afblinding, såsom aldrig at modtage en enkelt dosis. Regulatorer accepterer det, når udelukkelserne er forudbestemte, klinisk begrundede, små og ikke relateret til behandlingstildeling eller prognose. ICH E9(R1) foretrækker faktisk, at forfatterne springer "mITT"-betegnelsen over og i stedet beskriver analysepopulationen direkte.

Hvad betyder det, når resultaterne fra intention-to-treat og per-protocol er uenige?
Det signalerer, at manglende overholdelse eller frafald ikke var tilfældigt, hvilket betyder, at de personer, der forlod forsøget, adskilte sig systematisk fra dem, der blev. CABANA er det klarest dokumenterede eksempel, hvor intention-to-treat hazard ratio ikke viste nogen signifikant fordel ved ablation, mens as-treated-analysen viste en signifikant fordel. Intention-to-treat-resultatet behandles som det primære fund, og et gunstigt resultat pr. protokol i sig selv redder ikke et forsøg, der ikke opfylder intention-to-treat.

Er en "as-treated"-analyse det samme som en "per-protocol"-analyse?
Nej, selvom de to bruges i flæng i almindelig skrivning. Per-protokol ekskluderer deltagere, der afveg fra den tildelte protokol. As-treated omgrupperer hver deltager efter den behandling, de faktisk modtog, inklusive crossovers, uanset tildeling. Begge bevæger sig væk fra de randomiserede grupper og begge indebærer større biasrisiko end intention-to-treat, men de besvarer subtilt forskellige spørgsmål, og et omhyggeligt manuskript bør ikke sammenblande dem.

Kræver CONSORT 2025, at både intention-to-treat og per-protocol rapporteres?
CONSORT 2025 punkt 21b kræver, at hver analysepopulation eksplicit navngives og defineres, uanset hvilken et forsøg rapporterer. For ikke-inferioritetsforsøg forventes både intention-to-treat og per-protocol. For superioritetsforsøg skal intention-to-treat rapporteres, og per-protocol anbefales kraftigt som en følsomhedsanalyse af de fleste større tidsskrifter og stort set alle regulerende myndigheder.

Referencer

1. Hopewell S, Chan AW, Collins GS m.fl.; CONSORT Group. CONSORT 2025-erklæring: opdateret retningslinje for rapportering af randomiserede forsøg. BMJ. 2025; 389: e081123. doi:10.1136/bmj-2024-081123 PMID: 40228833
2. Schulz KF, Altman DG, Moher D; CONSORT Group. CONSORT 2010-erklæring: opdaterede retningslinjer for rapportering af parallelle gruppe-randomiserede forsøg. BMJ. 2010;340:c332. doi:10.1136/bmj.c332 PMID: 20332509
3. ICH E9(R1). Statistiske principper for kliniske forsøg: Tillæg om estimater og følsomhedsanalyse. Det Internationale Råd for Harmonisering. 2019. Tilgængelig på ich.org
4. Hernán MA, Hernández-Díaz S. Beyond the intention-to-treat i komparativ effektivitetsforskning. Kliniske forsøg. 2012;9(1):48-55. doi: 10.1177 / 1740774511420743 PMID: 21948059
5. Smith VA, Coffman CJ, Hudgens MG. Fortolkning af resultaterne af Intention-to-Treat-, Per-Protocol- og As-Treated-analyser af kliniske forsøg. JAMA. 2021;326(5):433-434. doi:10.1001/jama.2021.2825 PMID: 34342631
6. Packer DL, Mark DB, Robb RA m.fl.; CABANA-forskere. Effekt af kateterablation vs. antiarytmisk lægemiddelbehandling på dødelighed, slagtilfælde, blødning og hjertestop blandt patienter med atrieflimren: Det randomiserede kliniske forsøg med CABANA. JAMA. 2019. doi:10.1001/jama.2019.0693 PMID: 30874766
7. Dodd M, Carpenter J, Thompson JA, Williamson E, Fielding K, Elbourne D. Vurdering af effekt i non-inferioritetsforsøg med manglende overholdelse af interventioner: Er intention-to-treat- og per-protocol-analyser egnede til formålet? Stat Med. 2024;43(12):2314-2331. doi:10.1002/sim.10067 PMID: 38561927
8. Gillespie SH, Crook AM, McHugh TD m.fl.; REMoxTB Consortium. Fire måneders moxifloxacin-baserede behandlingsregimer til lægemiddelfølsom tuberkulose. N Engl J Med. 2014;371(17):1577-1587. doi:10.1056/NEJMoa1407426 PMID: 25196020
9. Li HK, Rombach I, Zambellas R m.fl.; Samarbejdspartnere i OVIVA-forsøget. Orale versus intravenøse antibiotika til behandling af knogle- og ledinfektioner. N Engl J Med. 2019;380(5):425-436. doi:10.1056/NEJMoa1710926 PMID: 30699315
10. Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SJW, Altman DG; CONSORT Group. Rapportering af randomiserede forsøg med noninferioritet og ækvivalens: udvidelse af CONSORT 2010-erklæringen. JAMA. 2013;308(24):2594-2604. doi:10.1001/jama.2012.87802 PMID: 23268518
11. McCoy CE. Forståelse af intention-to-treat-princippet i randomiserede kontrollerede forsøg. West J Emerg Med. 2018. doi:10.5811/westjem.2017.8.35985 PMID: 29085540

Editverse Research Team | Opdateret august 2026