แบบจำลองอันตรายตามสัดส่วนของค็อกซ์: คู่มือภาพประกอบสำหรับการวิจัยโรคเรื้อรัง

เผยแพร่เมื่อ 20 มิถุนายน 2026 | อัปเดตล่าสุด10 สิงหาคม 2026

แพทย์ฝึกหัดด้านโรคหัวใจที่มีผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว 340 ราย และระยะเวลาติดตามผล 5 ปี ต้องการข้อมูลมากกว่าแค่การเปรียบเทียบค่าเฉลี่ยสองค่า เธอต้องการทราบว่าผู้ป่วยที่เปลี่ยนมาใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดใหม่ จะมีโอกาสเกิดโรคหลอดเลือดสมองหรือเสียชีวิตเร็วขึ้นหรือช้าลงกว่าผู้ป่วยที่ใช้ยาชนิดเดิมมากน้อยเพียงใด โดยปรับปัจจัยต่างๆ เช่น อายุ การทำงานของไต และเหตุการณ์ก่อนหน้าทั้งหมดพร้อมกัน โดยใช้ระยะเวลาติดตามผลของผู้ป่วยทุกราย แม้แต่ผู้ที่ยังมีชีวิตอยู่เมื่อการศึกษาปิดลงก็ตามแบบจำลอง Cox proportional hazardsตอบคำถามนั้นได้อย่างตรงจุด แบบจำลองนี้ได้รับการแนะนำโดยนักสถิติชาวอังกฤษ เดวิด ค็อกซ์ ในปี 1972 และยังคงเป็นวิธีการมาตรฐานสำหรับข้อมูลเวลาที่เกิดเหตุการณ์ในสาขาโรคหัวใจ โรคมะเร็ง โรคไต และสาขาอื่นๆ ส่วนใหญ่ที่เน้นผลลัพธ์ด้านการอยู่รอด และแบบจำลองนี้ให้ค่าอัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) ซึ่งเป็นตัวเลขเดียวที่เปลี่ยนชุดข้อมูลการติดตามผลให้เป็นข้อความเกี่ยวกับความเสี่ยงสัมพัทธ์เมื่อเวลาผ่านไป

คู่มือนี้จะอธิบายกลไกเบื้องหลังอัตราส่วนความเสี่ยง ฟังก์ชันความเสี่ยง ความเสี่ยงพื้นฐานที่แบบจำลองไม่ได้ระบุไว้ และสมมติฐานความเสี่ยงตามสัดส่วน พร้อมกับการทดสอบค่าตกค้างของ Schoenfeld ที่ใช้ในการตรวจสอบ ตัวอย่างการคำนวณอย่างละเอียดจะแสดงการปรับแบบจำลอง Cox กับชุดข้อมูลการทดลองมะเร็งปอดที่เผยแพร่ต่อสาธารณะ ซึ่งคำนวณโดยตรงสำหรับบทความนี้ ไม่ได้คัดลอกมาจากแหล่งข้อมูลทุติยภูมิ ตามด้วยตัวอย่างที่สองที่แสดงให้เห็นว่าเกิดอะไรขึ้นกับอัตราส่วนความเสี่ยงเมื่อตัวแปรที่เปลี่ยนแปลงระหว่างการติดตามผล เช่น สถานะการปลูกถ่ายอวัยวะ ถูกจำลองเสมือนว่าคงที่ ณ จุดเริ่มต้น การเลือกตัวแปร การเข้ารหัสแบบต่อเนื่องเทียบกับแบบจำแนกประเภท แบบจำลองแบบแบ่งชั้น และคำถามเกี่ยวกับเหตุการณ์ต่อตัวแปร จะช่วยเสริมเนื้อหาในส่วนนี้ โดยแต่ละส่วนมีเอกสารอ้างอิงที่ระบุหมายเลขที่ตรวจสอบได้ แทนที่จะเป็นการอ้างอิงถึงงานวิจัยก่อนหน้าอย่างคลุมเครือ

ประเด็นที่สำคัญ

• แบบจำลอง Cox proportional hazards ประมาณค่าอัตราส่วนความเสี่ยงสำหรับตัวแปรอิสระแต่ละตัวโดยไม่สมมติรูปร่างเฉพาะใด ๆ ของความเสี่ยงพื้นฐานเมื่อเวลาผ่านไป ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่ทำให้แบบจำลองนี้เป็นแบบกึ่งพาราเมตริกมากกว่าแบบพาราเมตริกเต็มรูปแบบ
• เมื่อนำแบบจำลอง Cox สามตัวแปรมาปรับใช้โดยตรงกับชุดข้อมูลผู้ป่วย 228 รายจากการทดลองมะเร็งปอดของ NCCTG สำหรับคู่มือนี้ จะได้อัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) เท่ากับ 1.590 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 1.273 ถึง 1.986) ต่อการเพิ่มขึ้นหนึ่งจุดในสถานะการทำงานของ ECOG และ 0.575 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 0.414 ถึง 0.799) สำหรับเพศหญิงเทียบกับเพศชาย
• ค่าตกค้างของ Schoenfeld ซึ่งทดสอบผ่านฟังก์ชัน cox.zph ที่มีอยู่ในแพ็กเกจ survival ของ R ยังคงเป็นวิธีมาตรฐานในการตรวจสอบว่าสมมติฐานความเสี่ยงตามสัดส่วน (proportional hazards assumption) เป็นจริงสำหรับตัวแปรอิสระแต่ละตัวและสำหรับแบบจำลองโดยรวมหรือไม่
• การจำลองตัวแปรเสริมที่เปลี่ยนแปลงระหว่างการติดตามผล เช่น การได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ ราวกับว่าตัวแปรนั้นคงที่ ณ เวลาที่ลงทะเบียน ส่งผลให้ค่าอัตราความเสี่ยง (hazard ratio) ที่ดูเหมือนจะให้การป้องกันสูงถึง 0.180 ในการสาธิตโดยใช้ข้อมูลการปลูกถ่ายหัวใจจริงจากสแตนฟอร์ด ซึ่งจะกล่าวถึงในภายหลังในคู่มือนี้ เมื่อเทียบกับค่าอัตราความเสี่ยงที่ 1.016 เมื่อตัวแปรเสริมเดียวกันนั้นถูกกำหนดรหัสอย่างถูกต้องให้เป็นตัวแปรที่เปลี่ยนแปลงตามเวลา
• จำนวนเหตุการณ์สิบครั้งต่อตัวแปรอิสระถือเป็นจำนวนขั้นต่ำที่เหมาะสมสำหรับความเสถียรของแบบจำลอง แม้ว่าการศึกษาจำลองในปี 2007 ในวารสาร American Journal of Epidemiology พบว่าจำนวนขั้นต่ำที่แท้จริงขึ้นอยู่กับขนาดตัวอย่างทั้งหมดและความสามารถในการแยกตัวแปรทำนายออกจากผลลัพธ์ได้อย่างชัดเจนเพียงใด

แบบจำลอง Cox Proportional Hazards Model ประมาณการอะไรบ้าง

แบบจำลองการอยู่รอดทุกแบบจำเป็นต้องมีวิธีอธิบายความเสี่ยงที่เปลี่ยนแปลงไปในแต่ละช่วงเวลา แทนที่จะเป็นความน่าจะเป็นโดยรวมเพียงค่าเดียว ฟังก์ชันอัตราความเสี่ยง (hazard function) ซึ่งเขียนแทนด้วย h(t) ทำหน้าที่นั้นได้อย่างแม่นยำ โดยให้ค่าอัตราการเกิดเหตุการณ์ ณ เวลา t ในกลุ่มคนที่ยังไม่เคยประสบเหตุการณ์ใดๆ มาก่อน อัตราความเสี่ยง 0.02 ต่อเดือน หมายความว่า ในกลุ่มผู้ป่วยที่ยังมีความเสี่ยง ณ เวลานั้น เกือบ 2% จะประสบเหตุการณ์ดังกล่าวในเดือนถัดไป หากอัตรานี้คงที่ตลอดช่วงเวลา

เดวิด ค็อกซ์ สร้างโครงสร้างการถดถอยขึ้นจากอัตราความเสี่ยงดังกล่าวในบทความปี 1972 ของเขาเรื่อง“แบบจำลองการถดถอยและตารางอายุขัย”ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Journal of the Royal Statistical Society และได้รับการอ้างอิงมากกว่า 36,000 ครั้งนับตั้งแต่นั้นมา โดยไม่ต้องตั้งสมมติฐานใดๆ เกี่ยวกับรูปร่างพื้นฐานของอัตราความเสี่ยง สำหรับบุคคลที่มีค่าตัวแปรเสริม x₁ ถึง xₖ แบบจำลองจะเขียนอัตราความเสี่ยงเป็น h(t) = h₀(t) × exp(b₁x₁ + b₂x₂ + … + bₖxₖ) โดยที่ h₀(t) คืออัตราความเสี่ยงพื้นฐาน ซึ่งเป็นเส้นทางความเสี่ยงสำหรับบุคคลที่มีค่าตัวแปรเสริมทุกตัวเท่ากับศูนย์ โดยไม่ได้ระบุค่าใดๆ ผลกระทบของตัวแปรเสริมแต่ละตัวจะเข้ามาทางพจน์เลขชี้กำลัง และเนื่องจาก h₀(t) จะหักล้างกับอัตราส่วนระหว่างอัตราความเสี่ยงของบุคคลสองคนใดๆ แบบจำลองจึงประมาณอัตราส่วนความเสี่ยงโดยไม่ต้องประมาณอัตราความเสี่ยงพื้นฐานเลย นักสถิติเรียกคุณสมบัตินั้นว่ากึ่งพาราเมตริก และนั่นเป็นเหตุผลว่าทำไมแบบจำลอง Cox จึงมีประสิทธิภาพเหนือกว่าในการวิเคราะห์การอยู่รอดทางคลินิกเมื่อเทียบกับทางเลือกที่เป็นพาราเมตริกอย่างสมบูรณ์ เช่น การถดถอย Weibull ซึ่งต้องการให้นักวิเคราะห์กำหนดรูปร่างของ h₀(t) ที่ความเสี่ยงทางชีวภาพที่แท้จริงแทบจะไม่เป็นไปตามนั้นอย่างแน่นอน

การยกกำลังสัมประสิทธิ์ตัวเดียว exp(b₁) จะได้ค่าอัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) ที่รายงานในเอกสารทางคลินิก สัมประสิทธิ์ 0.405 สำหรับตัวแปรการรักษาแบบไบนารี จะแปลงเป็นอัตราส่วนความเสี่ยง 1.50 ซึ่งหมายความว่ากลุ่มที่ได้รับการรักษาจะมีความเสี่ยงทันทีสูงกว่ากลุ่มอ้างอิง 50% ในทุกจุดของการติดตามผลที่สัดส่วนเป็นไปตามเงื่อนไข

ข้อมูลเวลาถึงเหตุการณ์ การตัดตอน และเหตุผลที่การถดถอยแบบธรรมดาไม่ได้ผล

ผลลัพธ์แบบเวลาถึงเหตุการณ์ (time-to-event) ประกอบด้วยข้อมูลสองส่วนที่เชื่อมโยงกัน คือ เหตุการณ์เกิดขึ้นหรือไม่ และใช้เวลานานเท่าใดจึงเกิดขึ้น การถดถอยเชิงเส้น (linear regression) ไม่สามารถใช้ข้อมูลคู่นี้ได้อย่างถูกต้อง และการถดถอยโลจิสติกส์ (logistic regression) ละเลยเรื่องเวลาไปโดยสิ้นเชิง โดยรวมผู้ป่วยที่เสียชีวิตในวันที่ 12 และผู้ป่วยที่เสียชีวิตในวันที่ 1,200 เข้าไว้ในหมวดหมู่ "เหตุการณ์เกิดขึ้น" เดียวกัน วิธีการทั้งสองนี้ไม่สามารถจัดการกับความซับซ้อนที่เกิดขึ้นในชุดข้อมูลการอยู่รอดเกือบทุกชุดได้ นั่นคือ ผู้เข้าร่วมการวิจัยบางรายออกจากโครงการวิจัย สิ้นสุดโครงการวิจัยตามกำหนด หรือขาดการติดตามผลก่อนที่เหตุการณ์จะเกิดขึ้นเลย

นักสถิติเรียกสถานการณ์นั้นว่า การเซ็นเซอร์ด้านขวา (right censoring) ซึ่งไม่ได้หมายความว่าข้อมูลนั้นหายไปหรือผิดพลาด ผู้ป่วยที่ได้รับการติดตามผลเป็นเวลาแปดปีโดยไม่มีการกลับมาเป็นซ้ำ จะมีเวลาปลอดเหตุการณ์ครบแปดปีในการวิเคราะห์ ซึ่งเป็นข้อมูลที่วิธีการวิเคราะห์แบบเดิมที่ใช้เพียงแค่ "ใช่ มันเกิดขึ้น" หรือ "ไม่ มันไม่เกิดขึ้น" จะสูญเปล่าหลักการพื้นฐานของการวิเคราะห์การอยู่รอดที่กล่าวถึงในส่วนอื่น ๆ ของเว็บไซต์นี้ตั้งอยู่บนสมมติฐานที่ว่า การเซ็นเซอร์นั้นเป็นอิสระจากความเสี่ยงพื้นฐาน หมายความว่า ผู้ป่วยที่ถูกตัดข้อมูล ณ เดือนที่ 20 โดยเฉลี่ยแล้วมีความเสี่ยงในอนาคตเท่ากับผู้ที่ยังคงได้รับการติดตามผลอย่างต่อเนื่อง ณ เดือนที่ 20 หากผู้ป่วยที่ป่วยหนักกว่าออกจากกลุ่มตัวอย่างบ่อยกว่าผู้ป่วยที่สุขภาพดีกว่า สมมติฐานนี้จะถูกละเมิด และผลลัพธ์ของแบบจำลอง Cox ในขั้นตอนต่อไปทั้งหมดก็จะได้รับอิทธิพลจากอคติที่เกิดขึ้นนั้น

การเซ็นเซอร์ด้านซ้ายและการเซ็นเซอร์ช่วงเวลาเกิดขึ้นไม่บ่อยนักในการวิเคราะห์การถดถอยแบบ Cox ทางคลินิก โดยจะมีผลมากที่สุดในแบบจำลองเฉพาะ เช่น เมื่อตัวบ่งชี้ทางชีวภาพข้ามเกณฑ์บางอย่าง ณ จุดที่ไม่ทราบแน่ชัดก่อนการวัดครั้งแรก แทนที่จะเป็น ณ ช่วงเวลาที่บันทึกไว้ การกำหนดตัวบ่งชี้เหตุการณ์และตัวแปรเวลาให้สอดคล้องกันก่อนเริ่มการสร้างแบบจำลองจะช่วยป้องกันข้อผิดพลาดประเภทหนึ่งที่แม้แต่การวิเคราะห์ทางสถิติขั้นสูงก็ไม่สามารถแก้ไขได้ในภายหลัง

การตีความอัตราส่วนความเสี่ยงจากแบบจำลองค็อกซ์

การอ่านค่าอัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) อย่างถูกต้อง หมายถึงการหลีกเลี่ยงความเข้าใจผิดที่พบบ่อยสองประการ อัตราส่วนความเสี่ยงไม่ได้อธิบายว่าเหตุการณ์จะเกิดขึ้นเร็วขึ้นเท่าใด และไม่เหมือนกับอัตราส่วนความเสี่ยง (risk ratio) ที่วัดตลอดช่วงเวลาการศึกษาทั้งหมด อัตราส่วนความเสี่ยงอธิบายถึงความเสี่ยงสัมพัทธ์ในแต่ละช่วงเวลา และภายใต้สมมติฐานความเสี่ยงแบบสัดส่วน (proportional hazards assumption) อัตราส่วนนั้นจะใช้ได้อย่างสม่ำเสมอทั่วทั้งช่วงเวลาการติดตามผล แทนที่จะเปลี่ยนแปลงไปในแต่ละเดือน

สำหรับตัวแปรไบนารี เช่น การกำหนดการรักษา อัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) 0.70 หมายความว่ากลุ่มที่ได้รับการรักษาจะมีความเสี่ยงต่ำกว่ากลุ่มควบคุม 30% ในช่วงเวลาใดเวลาหนึ่ง แต่สำหรับตัวแปรต่อเนื่อง เช่น อายุเป็นปี ค่า 0.70 เดียวกันนี้จะใช้กับการเพิ่มขึ้นหนึ่งปี และจะเพิ่มขึ้นแบบทวีคูณเมื่อความแตกต่างมากขึ้น ดังนั้นช่องว่างอายุสิบปีจะมีอัตราส่วนความเสี่ยงเท่ากับ 0.70 ยกกำลังสิบ ซึ่งไม่ใกล้เคียงกับ 0.70 คูณด้วยสิบเลย บางครั้งแผนภาพฟอเรสต์ถูกตีความราวกับว่าอัตราส่วนความเสี่ยงเป็นตัวคูณความเร็วของการลุกลามของโรค แต่แบบจำลองนี้ไม่เคยประมาณการว่าโรคของผู้ป่วยแต่ละรายลุกลามเร็วแค่ไหน มันประมาณการอัตราส่วนของอัตราการเกิดเหตุการณ์ระหว่างกลุ่มเท่านั้น ไม่มากไม่น้อยไปกว่านั้น

ตัวอย่างการใช้งาน: การปรับแบบจำลอง Cox ให้เข้ากับข้อมูลจริงจากการทดลองรักษาโรคมะเร็งปอด

แทนที่จะจำลองตัวเลขสมมุติจากตำราเรียน โมเดลด้านล่างนี้ใช้ชุดข้อมูลจริงที่มีการบันทึกไว้ในที่สาธารณะ ซึ่งก็คือชุดข้อมูลผู้ป่วยมะเร็งปอด NCCTG ที่มาพร้อมกับโปรแกรม R survival บรรจุภัณฑ์ ลอปรินซีและเพื่อนร่วมงานได้ตีพิมพ์งานวิจัยต้นฉบับในวารสาร Journal of Clinical Oncology ในปี 1994โดยทำการทดสอบว่าแบบสอบถามที่ผู้ป่วยกรอกเองนั้นให้ข้อมูลการพยากรณ์โรคเพิ่มเติมเหนือกว่าการประเมินของแพทย์เองหรือไม่ ในกลุ่มผู้ป่วย 1,115 รายที่เป็นมะเร็งปอดหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะลุกลามที่ North Central Cancer Treatment Group กลุ่มย่อยที่สร้างขึ้นใน R ครอบคลุมผู้ป่วยมะเร็งปอด 228 ราย โดยบันทึกเวลาการรอดชีวิตเป็นวันควบคู่ไปกับอายุ เพศ และสถานะการทำงานของ ECOG ซึ่งเป็นมาตราส่วนที่แพทย์ประเมินตั้งแต่ 0 (กระฉับกระเฉงเต็มที่) ถึง 4 (นอนติดเตียง)

ฟิตติ้ง coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung) สำหรับผู้ป่วยเหล่านั้น 227 ราย เมื่อบันทึกสถานะการทำงานที่ไม่สมบูรณ์หายไปหนึ่งรายการ จะได้อัตราส่วนความเสี่ยงด้านล่างตรงตามที่คำนวณไว้สำหรับคู่มือนี้

มีรูปแบบที่โดดเด่นสองอย่าง อายุเพียงอย่างเดียว โดยไม่มีตัวแปรอื่นในแบบจำลอง มีอัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) เท่ากับ 1.019 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 1.001 ถึง 1.037, p=0.042) ซึ่งมีความสำคัญทางสถิติ เมื่อรวมเพศและสถานะการทำงานเข้าในแบบจำลองเดียวกัน อัตราส่วนความเสี่ยงของอายุลดลงเหลือ 1.011 และค่า p เพิ่มขึ้นเป็น 0.232 ซึ่งไม่แตกต่างจากกรณีที่ไม่มีผลกระทบเลย อายุไม่เคยเป็นตัวทำนายอิสระที่แข็งแกร่งในกลุ่มตัวอย่างนี้ มันดูเหมือนเป็นตัวทำนายที่แข็งแกร่งเมื่อพิจารณาแยกกัน เพราะมันมีความแปรปรวนร่วมกับสถานะการทำงาน ซึ่งเป็นรูปแบบที่การปรับตัวแปรหลายตัวมีไว้เพื่อคลี่คลาย สถานะการทำงานกลับมีอิทธิพลเหนือแบบจำลองที่สร้างขึ้น การลดลงของความสามารถในการทำงานหนึ่งขั้นจะเพิ่มความเสี่ยงขึ้น 59% และเพศแสดงให้เห็นถึงช่องว่างที่สำคัญและมีความสำคัญทางสถิติ ผู้หญิงในกลุ่มตัวอย่างนี้มีความเสี่ยงต่ำกว่าผู้ชาย 43% ตลอดช่วงเวลาติดตามผลทั้งหมด ค่าสถิติความสอดคล้องของแบบจำลอง ซึ่งเป็นการวัดว่าแบบจำลองจัดอันดับได้อย่างถูกต้องมากน้อยเพียงใดว่าผู้ป่วยสองรายที่สุ่มเลือกมานั้น รายใดเสียชีวิตก่อน มีค่าเท่ากับ 0.637 ซึ่งหมายความว่าตัวแปรทั้งสามตัวร่วมกันสามารถแยกผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงออกจากผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่ำได้ดีกว่าการโยนเหรียญอย่างเห็นได้ชัด แต่ยังห่างไกลจากการจัดอันดับที่สมบูรณ์แบบ

การทดสอบสมมติฐานอัตราความเสี่ยงตามสัดส่วนด้วยค่าตกค้างของ Schoenfeld

อัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) ทุกค่าที่ได้จากแบบจำลอง Cox นั้นตั้งอยู่บนสมมติฐานพื้นฐานข้อหนึ่ง คือ อัตราส่วนของความเสี่ยงระหว่างค่าตัวแปรอิสระสองค่าใดๆ จะคงที่ตลอดช่วงเวลาติดตามผล การรักษาที่ลดความเสี่ยงลงอย่างรวดเร็วในเดือนแรก แต่กลับมาใกล้เคียงกับกลุ่มควบคุมในปีที่สองนั้น ไม่ได้ให้ค่าอัตราส่วนความเสี่ยงที่ถูกต้องเพียงค่าเดียว การหาค่าเฉลี่ยของการเปลี่ยนแปลงนั้นจะทำให้ได้ตัวเลขที่บิดเบือนทั้งช่วงต้นและช่วงปลายของการติดตามผล

บทความ Biometrika ปี 1982 ของ David Schoenfeld เขาได้แนะนำค่าส่วนเหลือซึ่งปัจจุบันตั้งชื่อตามเขา โดยแต่ละค่าส่วนเหลือจะเท่ากับจำนวนตัวแปรอิสระต่อเวลาเกิดเหตุการณ์ และค่าส่วนเหลือเหล่านี้ควรจะไม่แสดงแนวโน้มใดๆ เมื่อเวลาผ่านไป หากสมมติฐานเรื่องสัดส่วนความเสี่ยงเป็นจริงสำหรับตัวแปรอิสระนั้น แพทริเซีย แกรมบ์ช และเทอร์รี เธอร์โน ได้กำหนดรูปแบบสถิติการทดสอบอย่างเป็นทางการในบทความที่ตีพิมพ์ในวารสาร Biometrika เมื่อปี 1994 ปัจจุบันมีการอ้างอิงมากกว่า 4,700 ครั้ง โดยเชื่อมโยงค่าตกค้างของ Schoenfeld ที่ปรับขนาดแล้วกับเวลาหรือการแปลงเวลาเพื่อสร้างการทดสอบไคสแควร์ต่อตัวแปรอิสระแต่ละตัว รวมถึงการทดสอบโดยรวมสำหรับแบบจำลองทั้งหมด R ใช้การทดสอบ Grambsch-Therneau ดังนี้ cox.zph()และเมื่อนำไปใช้กับแบบจำลองมะเร็งปอดที่มีตัวแปรสามตัวข้างต้น จะได้ผลลัพธ์ดังต่อไปนี้

ไม่มีค่า p-value ใดในตารางนั้นที่ต่ำกว่าเกณฑ์ 0.05 ตามปกติ ดังนั้นแบบจำลองนี้จึงไม่มีเหตุผลทางสถิติที่ชัดเจนที่จะสงสัยในความได้สัดส่วนของอายุ เพศ หรือสถานะการทำงาน ไม่ว่าจะพิจารณาแยกกันหรือรวมกันก็ตาม แผนภูมิ log-log จะแสดงภาพประกอบของการทดสอบเชิงตัวเลข โดยพล็อต log(−log(S(t))) เทียบกับ log(t) แยกกันสำหรับแต่ละระดับของตัวแปรเสริมเชิงหมวดหมู่ เส้นโค้งขนานกันสนับสนุนความเสี่ยงตามสัดส่วน ในขณะที่เส้นโค้งที่ตัดกันหรือบรรจบกันอย่างเห็นได้ชัดบ่งชี้ถึงการละเมิด ซึ่งการทดสอบ Schoenfeld อาจตรวจพบได้เช่นกัน เมื่อตัวแปรเสริมไม่ผ่านการตรวจสอบนี้ วิธีแก้ไขสองวิธีที่ใช้ได้ผลครอบคลุมสถานการณ์ส่วนใหญ่ คือ การแบ่งช่วงเวลาติดตามผลเพื่อให้สัมประสิทธิ์ของตัวแปรเสริมแตกต่างกันก่อนและหลังจุดใดจุดหนึ่ง หรือการย้ายตัวแปรที่มีปัญหาไปไว้ในแบบจำลองแบบแบ่งชั้นแทนที่จะประมาณค่าสัมประสิทธิ์เดียว ซึ่งเป็นแนวทางที่จะกล่าวถึงในภายหลังในคู่มือนี้

การเลือกตัวแปรควบคุมและตัวทำนายแบบต่อเนื่องเทียบกับแบบจำแนกประเภท

แบบจำลอง Cox ไม่รองรับตัวแปรทำนายจำนวนไม่จำกัด ไม่ว่าจะมีผู้ป่วยในชุดข้อมูลมากแค่ไหนก็ตาม การจำลองในปี 1996 ที่สร้างขึ้นจากข้อมูลการทดลองโรคหัวใจจริงของผู้ป่วย 673 ราย โดยมีผู้เสียชีวิต 252 ราย และตัวแปรทำนายที่เป็นไปได้ 7 ตัว อัตราส่วนเหตุการณ์ต่อตัวแปรอยู่ที่ 36 สำหรับตัวอย่างทั้งหมด พบว่าการสุ่มตัวอย่างใหม่ลงไปที่ 2 เหตุการณ์ต่อตัวแปร ทำให้ค่าสัมประสิทธิ์และช่วงความเชื่อมั่นมีอคติ และไม่ครอบคลุมค่าที่แท้จริงในอัตราที่ระบุไว้ ดังนั้นจึงได้กำหนดเป็น 10 เหตุการณ์ต่อตัวแปรVittinghoff และ McCulloch ได้ทบทวนคำถามนี้อีกครั้งในการศึกษาจำลองใน American Journal of Epidemiology ปี 2007และพบว่ามีสถานการณ์ที่การครอบคลุมช่วงความเชื่อมั่นและอคติยังคงอยู่ในขอบเขตที่ยอมรับได้ต่ำกว่า 10 เหตุการณ์ต่อตัวแปร โดยสรุปว่าขนาดตัวอย่างทั้งหมดและความสามารถในการแยกผลลัพธ์ของตัวแปรทำนายมีความสำคัญพอๆ กับอัตราส่วน EPV ดิบ ควรพิจารณา 10 EPV เป็นค่าต่ำสุดที่ควรตรวจสอบก่อนสรุปแบบจำลอง ไม่ใช่การรับประกันว่าแบบจำลองที่สูงกว่านั้นจะน่าเชื่อถือโดยอัตโนมัติ

การกำหนดตัวแปรทำนายแบบต่อเนื่องเป็นแบบใช่/ไม่ใช่ โดยใช้ค่าตัดบางค่า เช่น การแปลงอายุเป็น “มากกว่า 65 ปี” เทียบกับ “น้อยกว่า 65 ปี” อาจดูง่ายกว่าในการนำเสนอ แต่กลับทำให้สูญเสียข้อมูลที่แบบจำลอง Cox สร้างขึ้นมาเพื่อใช้ บทความของ Royston, Altman และ Sauerbrei ในปี 2006 ในวารสาร Statistics in Medicineซึ่งถูกอ้างอิงเกือบ 1,900 ครั้ง แสดงให้เห็นว่าการแบ่งตัวแปรทำนายแบบต่อเนื่องออกเป็นสองกลุ่มนั้น ทำให้สูญเสียพลังทางสถิติและอาจทิ้งตัวแปรแทรกซ้อนที่หลงเหลืออยู่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเลือกจุดตัดหลังจากพิจารณาข้อมูลแล้ว แทนที่จะกำหนดไว้ล่วงหน้าตามหลักการทางคลินิก การคงตัวแปรทำนายให้เป็นแบบต่อเนื่อง โดยอาจอนุญาตให้มีความสัมพันธ์แบบโค้งแทนที่จะเป็นเชิงเส้นอย่างเคร่งครัดกับค่าลอการิทึมของอัตราความเสี่ยงผ่านสปลายน์หรือพจน์พหุนามเศษส่วน โดยทั่วไปแล้วจะรักษาข้อมูลได้มากกว่าการแบ่งเป็นสองกลุ่มใดๆ

เงื่อนไขปฏิสัมพันธ์สมควรได้รับการพิจารณาอย่างรอบคอบเช่นเดียวกัน อัตราส่วนความเสี่ยงของการรักษาที่แตกต่างกันไปตามความรุนแรงของโรคเริ่มต้น จำเป็นต้องมีพจน์ผลคูณของการรักษาและความรุนแรงในแบบจำลอง แทนที่จะรายงานอัตราส่วนความเสี่ยงสองค่าแยกกันสำหรับการวิเคราะห์กลุ่มย่อยสองครั้งที่ดำเนินการอย่างอิสระ เนื่องจาก1การวิเคราะห์กลุ่มย่อยจะเพิ่มโอกาสที่จะพบผลลัพธ์ที่ผิดพลาดว่า "มีนัยสำคัญในกลุ่มหนึ่งแต่ไม่มีนัยสำคัญในอีกกลุ่มหนึ่ง" ซึ่งหากทดสอบเงื่อนไขปฏิสัมพันธ์โดยตรงแล้ว อาจแสดงให้เห็นว่าไม่สามารถแยกแยะความแตกต่างทางสถิติได้เลย

ตัวแปรเสริมที่เปลี่ยนแปลงตามเวลาในแบบจำลองค็อกซ์

ตัวแปรบางตัวไม่ได้คงที่ตลอดระยะเวลาติดตามผล สถานะการรักษาของผู้ป่วย ระยะของโรค หรือค่าทางห้องปฏิบัติการที่วัดซ้ำๆ ตลอดหลายปี ล้วนเปลี่ยนแปลงไปในขณะที่เวลาเดินไปเรื่อยๆ และการกำหนดรหัสตัวแปรเหล่านั้นที่ค่าเริ่มต้นเท่านั้น แล้วถือว่าคงที่ตลอดระยะเวลาติดตามผล อาจทำให้ค่าอัตราความเสี่ยงผิดเพี้ยนไปอย่างมาก วิธีการแก้ไขมาตรฐานจะจัดระเบียบชุดข้อมูลในรูปแบบกระบวนการนับ โดยแต่ละแถวแทนช่วงเวลาที่ไม่มีอะไรเปลี่ยนแปลงเกี่ยวกับตัวแปรเหล่านั้น โดยใช้ Surv(start, stop, event) ใน R แทนที่จะเป็นแบบที่ง่ายกว่า Surv(time, status) รูปแบบที่ใช้ไปก่อนหน้านี้ในคู่มือนี้

ข้อมูลการปลูกถ่ายหัวใจของสแตนฟอร์ด รวบรวมโดย จอห์น โครว์ลีย์ และมารี ฮู สำหรับบทความในวารสาร Journal of the American Statistical Association ปี 1977 มีการอ้างอิงมากกว่า 370 ครั้ง และปัจจุบันถูกรวมเข้าไว้ใน R แล้ว heart ชุดข้อมูลนี้แสดงให้เห็นถึงความคลาดเคลื่อนโดยตรง การสร้างแบบจำลองผู้ป่วย 103 รายและผู้เสียชีวิต 75 ราย โดยที่สถานะการปลูกถ่ายอวัยวะถูกเข้ารหัสอย่างไม่ถูกต้องเป็นตัวแปรพื้นฐานคงที่ การเปรียบเทียบผู้ป่วยตามสถานะใดก็ตามที่พวกเขาได้รับในที่สุด จะได้อัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) เท่ากับ 0.180 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 0.104 ถึง 0.310, p<0.001) สำหรับการปลูกถ่ายอวัยวะ ซึ่งเห็นได้ชัดว่าเป็นประโยชน์ต่อการอยู่รอดอย่างมากและมีนัยสำคัญสูง การเข้ารหัสข้อมูลเดียวกันใหม่ในรูปแบบกระบวนการนับ เพื่อให้การปลูกถ่ายอวัยวะ "เปิดใช้งาน" ในประวัติตัวแปรของผู้ป่วยเฉพาะในวันที่พวกเขาได้รับการปลูกถ่ายจริงเท่านั้น และการปรับแบบจำลองใหม่ coxph(Surv(start, stop, event) ~ transplant + age + surgery, data = heart) ผลลัพธ์ที่ได้คืออัตราส่วนความเสี่ยง 1.016 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 0.555 ถึง 1.861, p=0.958) ซึ่งทางสถิติแล้วไม่แตกต่างจากกรณีที่ไม่มีผลกระทบเลย

ช่องว่างระหว่างสองแถวนั้นมีชื่อเรียกว่า อคติเวลาอมตะ (immortal time bias) และเกิดขึ้นเนื่องจากผู้ป่วยต้องมีชีวิตรอดนานพอที่จะได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะก่อนที่ตัวแปรนั้นจะเปลี่ยนเป็น “ใช่” การเข้ารหัสเฉพาะค่าพื้นฐานจะให้เครดิตกลุ่มผู้ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะด้วยระยะเวลาการอยู่รอดที่ผู้ป่วยต้องการเพื่อให้มีคุณสมบัติเหมาะสม ซึ่งเป็นระยะเวลาที่ผู้ป่วยที่ “ไม่ได้รับการปลูกถ่าย” ไม่สามารถสะสมได้ภายใต้กฎเดียวกันJones และ Fowler ได้แสดงให้เห็นถึงความบิดเบือนแบบเดียวกันในงานวิจัยในวารสาร Journal of Critical Care ปี 2017โดยใช้ข้อมูลจริงเกี่ยวกับการรักษาด้วยโอเซลทามิเวียร์ในผู้ป่วยไข้หวัดใหญ่ที่ป่วยหนัก ซึ่งแบบจำลอง Cox มาตรฐานและแบบจำลองการถดถอยโลจิสติกต่างก็ชี้ให้เห็นถึงผลป้องกันการเสียชีวิตที่หายไปอย่างสิ้นเชิงเมื่อแบบจำลอง Cox ที่ขึ้นอยู่กับเวลาคำนึงถึงข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วยต้องมีชีวิตรอดเพื่อที่จะได้รับยาจริง ซึ่งเป็นรูปแบบเดียวกันกับที่ข้อมูลการปลูกถ่ายหัวใจแสดงให้เห็นข้างต้น

แบบจำลอง Cox แบบแบ่งชั้นสำหรับตัวแปรที่ไม่ควรมีสัมประสิทธิ์

บางครั้งตัวแปรบางตัวมีความสำคัญต่อการอยู่รอดอย่างชัดเจน แต่ไม่ใช่ตัวแปรที่การศึกษาต้องการหาอัตราส่วนความเสี่ยง เช่น สถานที่ตั้งของโรงพยาบาลในการทดลองแบบหลายศูนย์ หรือตัวแปรเสริมที่มีค่าตกค้างของ Schoenfeld บ่งชี้ถึงการละเมิดสัดส่วนความเสี่ยงอย่างชัดเจน ซึ่งการแปลงข้อมูลไม่สามารถแก้ไขได้ แบบจำลอง Cox แบบแบ่งชั้นสามารถจัดการกับสถานการณ์ทั้งสองได้โดยให้แต่ละชั้นมีฟังก์ชันความเสี่ยงพื้นฐานของตนเองที่แยกจากกันโดยสิ้นเชิง ในขณะที่ตัวแปรเสริมทุกตัวนอกเหนือจากตัวแปรที่ใช้ในการแบ่งชั้นจะมีค่าสัมประสิทธิ์ร่วมกันเพียงค่าเดียวในทุกชั้น

การปรับตัวอย่างมะเร็งปอดใหม่ด้วย coxph(Surv(time, status) ~ age + ph.ecog + strata(sex), data = lung) แบบจำลองนี้แบ่งกลุ่มตามเพศแทนที่จะประมาณค่าสัมประสิทธิ์ อายุให้ค่าอัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) เท่ากับ 1.011 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 0.993 ถึง 1.029, p=0.253) และสถานะการทำงานให้ค่า 1.588 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 1.268 ถึง 1.988, p<0.001) ซึ่งทั้งสองค่าใกล้เคียงกับค่าประมาณที่ไม่ได้แบ่งกลุ่ม ซึ่งก็สมเหตุสมผลเนื่องจากการทดสอบ Schoenfeld ก่อนหน้านี้ไม่พบหลักฐานที่ชัดเจนว่าเพศเองละเมิดสัดส่วนในชุดข้อมูลนี้ สิ่งที่เปลี่ยนแปลงคือคำถามที่แบบจำลองสามารถตอบได้ แบบจำลองที่แบ่งกลุ่มแล้วไม่สามารถรายงานอัตราส่วนความเสี่ยงสำหรับเพศได้อีกต่อไป เนื่องจากตอนนี้เพศกำหนดความเสี่ยงพื้นฐานที่แยกต่างหากแทนที่จะทำหน้าที่เป็นตัวแปรควบคุม ซึ่งเป็นการแลกเปลี่ยนที่คุ้มค่าที่จะทำอย่างรอบคอบเฉพาะเมื่อผลกระทบของตัวแปรแบ่งกลุ่มเองไม่ใช่สิ่งที่การศึกษาจำเป็นต้องรายงาน

ข้อผิดพลาดทั่วไปที่บั่นทอนการวิเคราะห์การถดถอยแบบ Cox

• การรายงานอัตราส่วนความเสี่ยงโดยไม่ได้ตรวจสอบความน่าจะเป็นของความเสี่ยงก่อน การนำตัวเลขเพียงตัวเดียวมาหาค่าเฉลี่ยในช่วงระยะเวลาติดตามผล ซึ่งผลกระทบที่แท้จริงอาจเปลี่ยนแปลงไปอย่างมาก อาจทำให้การประเมินความเสี่ยงผิดพลาดได้ทั้งในช่วงต้นและช่วงปลายของระยะเวลาดังกล่าว
• การใส่ตัวแปรเสริมมากกว่าจำนวนเหตุการณ์ที่สามารถรองรับได้ แบบจำลอง Cox ที่มีตัวแปรทำนายสิบสองตัวกับเหตุการณ์สี่สิบเหตุการณ์ ให้ค่าสัมประสิทธิ์หลายค่าที่ไม่น่าเชื่อถือไปกว่าสัญญาณรบกวน ไม่ว่าขนาดของกลุ่มตัวอย่างทั้งหมดจะดูใหญ่แค่ไหนบนหน้าปกก็ตาม
• การอ่านอัตราส่วนความเสี่ยงในแง่ของจังหวะเวลา อัตราส่วนความเสี่ยง (hazard ratio) ที่ 2.0 หมายถึงความเสี่ยงในทันทีเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า ไม่ได้หมายความว่าเหตุการณ์เกิดขึ้นเร็วขึ้นเป็นสองเท่า และสองแนวคิดนี้มักถูกเข้าใจผิดกันอยู่เสมอในการอภิปรายทางคลินิก
• การเข้ารหัสค่าการได้รับสัมผัสที่เปลี่ยนแปลงตามเวลาเสมือนว่าค่าดังกล่าวคงที่ ณ จุดเริ่มต้น การเปรียบเทียบการปลูกถ่ายหัวใจที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ในคู่มือนี้ แสดงให้เห็นว่าการตัดสินใจเพียงอย่างเดียวนั้นสามารถบิดเบือนอัตราความเสี่ยงได้อย่างร้ายแรง บางครั้งอาจทำให้ข้อสรุปทางคลินิกเปลี่ยนแปลงไปโดยสิ้นเชิง
• แบ่งตัวแปรทำนายต่อเนื่องออกเป็นสองกลุ่มโดยใช้จุดตัดที่สะดวกหรือได้มาจากข้อมูล กำลังการทดสอบลดลง และปัจจัยรบกวนที่เหลืออยู่ก็กลับเข้ามาอีกครั้ง ซึ่งเป็นผลลัพธ์ที่ตรงกับที่ Royston, Altman และ Sauerbrei ได้ระบุไว้ในบทความปี 2006 ที่กล่าวถึงไปก่อนหน้านี้
• การปฏิบัติต่อเหตุการณ์ที่แข่งขันกันเสมือนเป็นการเซ็นเซอร์ตามปกติ ผู้ป่วยที่เสียชีวิตจากสาเหตุอื่นที่ไม่เกี่ยวข้องก่อนที่จะเกิดผลลัพธ์ที่สนใจนั้น ไม่เหมือนกับผู้ป่วยที่ติดตามผลไม่ได้ และวิธีการแบบ Kaplan-Meier หรือ Cox มาตรฐานที่ละเลยความแตกต่างนี้ จะทำให้ประเมินอุบัติการณ์สะสมของเหตุการณ์ที่กำลังศึกษาอยู่สูงเกินจริง

ส่วนขยายที่เหนือกว่าโมเดล Cox พื้นฐาน

การวิจัยเกี่ยวกับโรคเรื้อรังมักพบสถานการณ์ที่แบบจำลอง Cox พื้นฐานไม่สามารถรับมือได้เพียงลำพัง ความเสี่ยงที่แข่งขันกันจะปรากฏขึ้นเมื่อใดก็ตามที่ผู้ป่วยอาจประสบกับเหตุการณ์ร้ายแรงหรือเหตุการณ์ที่ทำให้เสียชีวิตได้มากกว่าหนึ่งประเภท เช่น การเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดแข่งขันกับการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็ง และการถือว่าการเสียชีวิตประเภทหนึ่งเป็นการตัดข้อมูลตามปกติของอีกประเภทหนึ่งจะทำให้ค่าประมาณอุบัติการณ์สะสมสูงเกินจริง กรอบการทำงานเกี่ยวกับความเสี่ยงที่แข่งขันกันซึ่งได้กล่าวถึงในรายละเอียดเพิ่มเติมในส่วนอื่นของเว็บไซต์นี้จะแทนที่การประมาณค่าแบบ Kaplan-Meier ด้วยฟังก์ชันอุบัติการณ์สะสมที่สร้างขึ้นเพื่อจัดการกับสถานการณ์ดังกล่าวโดยเฉพาะ

ผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกเปลี่ยนแปลงไปหลายระยะ ตั้งแต่การวินิจฉัย การทุเลา การกำเริบ และเสียชีวิต แทนที่จะเป็นเหตุการณ์สุดท้ายเพียงครั้งเดียว จำเป็นต้องใช้วิธีการสร้างแบบจำลองหลายสถานะและแบบจำลองความเจ็บป่วย-เสียชีวิตซึ่งขยายตรรกะตามอัตราความเสี่ยงเดียวกันไปสู่การเปลี่ยนแปลงหลายช่วงแทนที่จะเป็นช่วงเดียว การศึกษาที่เก็บรวบรวมตัวบ่งชี้ทางชีวภาพซ้ำๆ ควบคู่ไปกับเวลาการอยู่รอด แทนที่จะเป็นตัวแปรพื้นฐานคงที่เพียงไม่กี่ตัว มักจะเหมาะสมกับแบบจำลองร่วมที่เชื่อมโยงวิถีการเปลี่ยนแปลงตามช่วงเวลาโดยตรงกับอัตราความเสี่ยงของเหตุการณ์ซึ่งเป็นแนวทางที่จัดการกับข้อผิดพลาดในการวัดและเวลาการเยี่ยมที่ไม่สม่ำเสมอได้ดีกว่าการป้อนค่าตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สังเกตได้ครั้งสุดท้ายลงในแบบจำลอง Cox มาตรฐาน ข้อมูลเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นซ้ำ การเข้ารักษาในโรงพยาบาลซ้ำๆ แทนที่จะเป็นผลลัพธ์สุดท้ายเพียงครั้งเดียว และเงื่อนไขความเปราะบางสำหรับความเสี่ยงร่วมที่ไม่สามารถสังเกตได้ภายในครอบครัวหรือคลินิก จะขยายแบบจำลองออกไปอีก โดยแต่ละเงื่อนไขจะกล่าวถึงวิธีเฉพาะที่ข้อมูลทางคลินิกจริงแตกต่างจากผลลัพธ์เวลาถึงเหตุการณ์ที่เป็นอิสระเพียงครั้งเดียวต่อผู้ป่วยแต่ละราย

การหาหลักฐานทางสถิติเพื่อสนับสนุนการวิเคราะห์การถดถอยแบบค็อกซ์

แบบจำลอง Cox บางแบบเป็นแบบทั่วไป มีตัวแปรอธิบายสามตัวที่เลือกมาอย่างดี และจำนวนเหตุการณ์ที่เพียงพอเมื่อเทียบกับรายการตัวแปรทำนาย แต่บางแบบเกี่ยวข้องกับตัวแปรที่เปลี่ยนแปลงตามเวลา ความเสี่ยงที่แข่งขันกัน ข้อมูลที่รวมกลุ่มจากหลายแหล่ง หรือการละเมิดสมมติฐานความเสี่ยงตามสัดส่วน ซึ่งจำเป็นต้องใช้แบบจำลองแบบแบ่งชั้นหรือแบบขยาย แทนที่จะเป็นการปรับแบบจำลองใหม่แบบง่ายๆ นักสถิติของ Editverse สามารถจัดการกับทุกสถานการณ์ ตั้งแต่การตรวจสอบว่าการวิเคราะห์ที่วางแผนไว้มีจำนวนเหตุการณ์เพียงพอต่อตัวแปรอธิบายหรือไม่ ไปจนถึงการเขียนคำอธิบายวิธีการและผลลัพธ์ที่คณะกรรมการวิทยานิพนธ์หรือผู้ตรวจทานวารสารจะอ่านจริงๆ

สรุป

ตัวเลขทุกตัวที่แบบจำลอง Cox สร้างขึ้นนั้นสืบย้อนกลับไปถึงอัตราส่วนความเสี่ยงทีละตัว ซึ่งคำนวณโดยไม่ต้องให้ผู้ทำการวิเคราะห์คาดเดารูปแบบความเสี่ยงพื้นฐาน และตรวจสอบ ไม่ใช่การสันนิษฐาน เทียบกับเงื่อนไขความเสี่ยงตามสัดส่วนที่ทำให้อัตราส่วนเดียวมีความหมายตลอดช่วงเวลาการติดตามทั้งหมด เมื่อนำไปใช้กับชุดข้อมูลการทดลองมะเร็งปอดที่เปิดเผยต่อสาธารณะจริง ๆ แทนที่จะเป็นตารางสมมติ แบบจำลองนี้ได้ให้รูปแบบที่ทำให้การปรับตัวแปรหลายตัวคุ้มค่า นั่นคือ ตัวทำนายที่มีนัยสำคัญด้วยตัวมันเองซึ่งหยุดมีความสำคัญเมื่อตัวทำนายที่ดีกว่าเข้าร่วมในแบบจำลอง พร้อมกับผลกระทบของสถานะการทำงานที่คงอยู่อย่างแข็งแกร่งตลอด

การเลือกวิธีการเขียนโค้ดส่งผลกระทบที่แท้จริงไม่ต่างจากการคำนวณทางคณิตศาสตร์ของแบบจำลอง ตัวอย่างเช่น การเปรียบเทียบการปลูกถ่ายหัวใจที่สแตนฟอร์ดที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ในคู่มือนี้ เปลี่ยนผลลัพธ์ที่เป็นศูนย์ให้กลายเป็นผลประโยชน์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติอย่างเห็นได้ชัด เพียงเพราะการจัดการที่ไม่ถูกต้องเมื่ออนุญาตให้ตัวแปรควบคุมเปลี่ยนแปลง ซึ่งเป็นความบิดเบือนที่มีชื่อเรียกว่า อคติจากช่วงเวลาที่ไม่สิ้นสุด และมีประวัติที่บันทึกไว้เกี่ยวกับการสรุปผลทางคลินิกที่ผิดพลาด จนกระทั่งแบบจำลองที่ขึ้นอยู่กับเวลาแก้ไขมันได้ การสร้างแบบจำลอง Cox ที่ผ่านการตรวจสอบอย่างละเอียดหมายถึงการพิจารณาการเลือกตัวแปรควบคุม การตรวจสอบความเสี่ยงตามสัดส่วน และการเขียนโค้ดของทุกสิ่งที่เปลี่ยนแปลงระหว่างการติดตามผล เป็นสิ่งสำคัญเท่าเทียมกันในการออกแบบ ไม่ใช่สิ่งที่คิดขึ้นมาทีหลังเมื่ออัตราส่วนความเสี่ยงโดยรวมดูน่าเชื่อถือแล้ว

อ้างอิง

1. Cox DR. แบบจำลองการถดถอยและตารางอายุขัย JR Stat Soc Series B. 1972;34(2):187-202. https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x
2. Loprinzi CL, Laurie JA, Wieand HS และคณะ การประเมินเชิงคาดการณ์ของตัวแปรพยากรณ์จากแบบสอบถามที่ผู้ป่วยกรอก North Central Cancer Treatment Group เจ คลิน ออนคอล 1994;12(3):601-607. https://doi.org/10.1200/JCO.1994.12.3.601
3. Schoenfeld D. ค่าตกค้างบางส่วนสำหรับแบบจำลองการถดถอยแบบสัดส่วนความเสี่ยง ไบโอเมทริก้า 1982;69(1):239-241. https://doi.org/10.1093/biomet/69.1.239
4. Grambsch PM, Therneau TM. การทดสอบและวินิจฉัยความเสี่ยงตามสัดส่วนโดยอาศัยค่าตกค้างถ่วงน้ำหนัก ไบโอเมทริก้า 1994;81(3):515-526. https://doi.org/10.1093/biomet/81.3.515
5. Vittinghoff E, McCulloch CE. การผ่อนคลายกฎสิบเหตุการณ์ต่อตัวแปรในการวิเคราะห์การถดถอยโลจิสติกและค็อกซ์ Am J Epidemiol 2007;165(6):710-718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17182981/
6. Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. การแบ่งตัวแปรทำนายต่อเนื่องเป็นสองกลุ่มในการวิเคราะห์การถดถอยพหุ: เป็นความคิดที่ไม่ดี สถิติ Med 2006;25(1):127-141. https://doi.org/10.1002/sim.2331
7. Crowley J, Hu M. การวิเคราะห์ความแปรปรวนร่วมของข้อมูลการรอดชีวิตจากการปลูกถ่ายหัวใจ J Am Stat 1977;72(357):27-36. https://doi.org/10.1080/01621459.1977.10479903
8. Jones M, Fowler R. อคติจากระยะเวลาที่ไม่สิ้นสุดในการศึกษาเชิงสังเกตเกี่ยวกับผลลัพธ์ของระยะเวลาที่เกิดเหตุการณ์ เจ คริต แคร์. 2017; 36: 195-199 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27546771/